Лекция 10 Арилалкиламины. Арилалкиламины и их производные
 Скачать 0.68 Mb.
|
|
АРИЛАЛКИЛАМИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ (ДИГИДРОКСИФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ, ФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ) Данная группа ЛС, производных гидроксифенилалкиламинов, представлена природными и синтетическими соединениями, обладающими адренергической и антиадренергической активностью. Все ЛВ данной группы являются адреномиметическими средствами, т.е. действуют подобно адреналину (эпинефрину). Влияние допамина на адренорецепторы связано с его способностью высвобождать норадреналин (норэпинефрин) из депо, т.е. оказывает непрямое адреномиметическое действие. В зависимости от того, на какие адренорецепторы (α- или β) оказывают преобладающее влияние адреномиметики, их делят на 3 группы: 1) α-адреномиметики: к ним относится норадреналин; действует на α-адренорецепторы, вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления; 2) β-адреномиметики: изадрин: (изопреналин) – действует на норадренорецепторы, вызывает расширение сосудов и расслабление бронхов; 3) α, β -адреномиметики: адреналин, эфедрин - оказывают смешанное действие; вызывают сужение сосудов, повышение артериального давления и расслабление бронхов. Лекарственные вещества группы арилалкпламинов, дигидроксифенилалкиламинов
Гидроксифенилалкиламины
Фенилалкиламины
Все эти вещества имеют много общего в химической структуре, а, следовательно, и в методах анализа. Общими структурными элементами являются: 1. Ароматическое кольцо. 2. Фенольные гидроксилы 3. Алифатическая аминогруппа (первичная или вторичная) 4. Вторичный спиртовой гидроксил  3. Кислотно-основные свойства: - основныепроявляют за счёт первичной или вторичной алифатической аминогруппы, образуют соли с кислотами (минеральными и органическими); - слабые кислотные свойства за счёт фенольных гидроксилов; образуют водорастворимые феноляты при добавлении избытка щелочи. Более слабые у спиртового гидроксила – соли не образует. 4. Окислительно-восстановительные свойства: По фенольным гидроксилам легко окисляются. Это свойство учитывают при хранении и изготовлении лекарственных препаратов, поэтому растворы эпинефрина и норэпинефрина готовят с добавлением стабилизаторов (0,01 моль/л раствор HCl) и антиоксидантов (натрия метабисульфита и хлорбутанола гидрата). В специфических условиях рН окисляется вторичный спиртовой гидроксил. 5.Комплексообразующие свойства: Вещества образуют два вида комплексов с ионами металлов: 1)комплексные соединения с раствором железа (III) хлорида за счёт двух фенольных гидроксилов (кроме эфедрина т.к. нет фенольных -ОН) и 2)комплексные соединения с раствором меди (II) сульфата в щелочной среде за счёт вторичного спиртового гидроксила и аминогруппы(см.аминокислоты). Таким образом являясь α-аминоспиртами обладают слабо выраженными кислотными свойствами, обусловленными подвижностью атома водорода спиртового гидроксила. Соседство спиртового гидроксила с аминогруппой позволяет проводить реакцию комплексообразования. Физические и физико-химические свойства 1. ЛВ обладают оптической активностью (L-изомеры), кроме изопреналина (рацемат) и допамина (оптически неактивен). 2. ЛВ поглощают свет в УФ-области спектра, т.к. имеется ароматический цикл. ГИДРОКСИФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ Гормоны мозгового слоя надпочечников ADRENALINIHYDROTARTRAS  Ι-1-(3’,4’-дигидроксифенил)-2-метиламиноэтанола гидротартрат NORADRENALINIHYDROTARTRAS  ∙ H2ОΙ-1-(3’,4’-дигидроксифенил)-2-аминоэтанола гидротартрат Первый представитель группы – адреналин был впервые обнаружен в экстракте надпочечников в 1895 г. Чуть позже был осуществлен его синтез и началось использование его в медицинской практике для повышения АД, сужения кровеносных сосудов при местной анестезии, купирования приступов бронхиальной астмы. В 1905 г была установлена физиологическая роль адреналина. Анализируя сходство действия адреналина с эффектами, наблюдающимися при раздражении симпатических нервных волокон, ученые пришли к выводу, что передача нервного возбуждения осуществляется при участии химических веществ – адреналина и ему подобных. Затем было установлено, что основным медиатором адренергической (симпатической) передачи является не сам адреналин, а его предшественник в процессе биосинтеза – норадреналин. Вслед за открытием активности адреналина и норадреналина начались работы по получению подобных им веществ синтетическим путем. Было получено большое количество как адренергических, так и антиадренергических веществ. Получение
 Описание: белые с сероватым оттенком кристаллические порошки без запаха. Норадреналин – горького вкуса. Легко изменяются под действием света и кислорода воздуха. Растворимость: легко растворимы в воде, мало растворимы в спирте, нерастворимы в эфире и хлороформе. Изомерия: характерен оптический вид изомерии, обусловленный присутствием ассиметрического атома углерода С2, следовательно, могут существовать в виде виде D-, L- изомеров и рацемата. Синтетическим способом получают рацемат, а из надпочечников скота – L-изомер, который в 12 раз физиологически активнее D-изомера. Разделение рацемата осуществляют, используя различие растворимости в спирте гидротартратов (солей виннокаменной кислоты): L-изомер плохо растворим в спирте и выделяется в виде кристаллов, D-изомер остается в спиртовом растворе. Химические свойства и особенности строения 1.Основу молекулы составляет ядро пирокатехина – о-диоксибензола. Он же катехол, поэтому другое название веществ, содержащих в своем составе это ядро – катехоламины. Ядро пирокатехина содержит в себе 2 фенольных гидроксила. Они сообщают веществам: А)слабо-кислые свойства (образуют соли с едкими щелочами по фенольным гидроксилам), Б)способность легко окисляться по фенольным гидроксилам, являясь сильными восстановителями. С процессом окисления связаны изменения препаратов под действием света и кислорода воздуха. 2.Вещества содержат вторичную спиртовую гидроксильную группу, что определяет возможность окисления с образованием продуктов – адреналона и норадреналона. Они являются промежуточными продуктами синтеза и нежелательной примесью:  3. содержат первичную или вторичную алифатическую аминогруппу – слабо-основные свойства (образуют соли с минеральными и алифатическими кислотами), т.е. являются амфотерными соединениями с преобладание основных свойств (соли по основному центру более устойчивы- ЛВ). Таким образом, адреналин и норадреналина – это вещества с амфотерными свойствами, с преобладанием основных свойств, способные легко окисляться. Реакции окисления Как уже отмечено, наличие в структуре двухатомного фенола пирокатехина сообщает адреналину и норадреналину способность легко окисляться, проявляя восстановительные свойства. Особенно легко окисление проходит в щелочной среде:  о-хинон В качестве окислителей могут применяться – аммиачный раствор нитрата серебра, реактив Феллинга, раствор калия йодата, раствор йода, нитрита натрия и т.д. 1)с аммиачным раствором серебра нитрата выпадает серый осадок серебра  2) с 1,2-о-динитробензолом в щелочной среде адреналин образует продукт восстановления, окрашенный в сине-фиолетовый цвет:  Сине-фиолетовое окрашивание3)с раствором калия йодата (КIOз) в среде фосфорной кислоты при нагревании все ЛВ группы дают красно-фиолетовое окрашивание. Адреналин окисляется легче чем норадреналин, т.к. метильная группа АД создает большую электронную плотность. Вследствие этого АД образует легко окисляемый цвиттер-ион (по вторичной алифатической аминогруппе и фенольным гидроксилам) в нейтральной и слабокислой среде, а НАД труднее окисляемый нейтральный хелат (по первичной алифатической аминогруппе) только в нейтральной среде. В ряду НАД→ АД → изадрин усиление восстановительных свойств. Вписать продукты растворения АД и НАД
Методика общая: Адреналин: к раствору препарата добавляют гидротартратный буфер с рН 3,56 (среда-слабокислая), раствор 0,1н йода, затем через 5 минут раствор 0,1н тиосульфата натрия для обесцвечивания избытка йода. Раствор сохраняет темно-красное окрашивание, обусловленное образованием адренохрома. Повторяют аналогичное испытание с буферным раствором при рН 6,5 (нейтральная). Появляется красно-фиолетовое окрашивание.  Адренохром темно-красное окрашивание Норадреналин: вступает в реакцию окисления с раствором йода только при рН 6,5(нейтральная), то есть, проводя реакцию по вышеуказанной методике, мы на первом этапе, при рН 3,56 (среда-слабокислая), получаем бесцветный раствор, окраска появляется только при рН 6,5 (красно-фиолетовая):  норадренохром красно-фиолетовое окр. Таким образом, если после добавления йода окрашивание образуется при обоих значениях рН, то анализируемый раствор – адреналин (вещество со вторичной аминогруппой), только при рН 6,5 – норадреналин (вещество с первичной аминогруппой).
1)Как и все фенолы, адреналин и норадреналин вступает в реакцию с хлоридом железа (III), образуется изумрудно-зеленое окрашивание, переходящее от прибавления 1 капли раствора аммиака в вишнево-красное, а затем в оранжево-красное.   + изумрудно-зеленое окpашивание + FeCl3 - 2HCl Cl-  2)С раствором меди (II) сульфата в щелочной среде, образуется комплексное соединение за счёт вторичного спиртового гидроксила и вторичной аминогруппы. Дигидроксифенилалкиламины (эпинефрин, норэпинефрин, изопреналин) в отличии от эфедрина образуют комплексные соединения, окрашенные в зелёный цвет, но в эфир не извлекаются, т.к. содержат гидрофильные группы (фенольные гидроксилы) в бензольном кольце.
1)Все ЛВ - соли, поэтому можно вытеснить органическое основание в виде белого осадка сильным основанием. Согласно ФС МФ III данная реакция проводится на адреналина г/тартрат (эпинефрина гидротартрат): основание эпинефрина выделяют раствором аммиака (т.к. при действии избытка щёлочи образуются водорастворимые феноляты, см. «Кислотно-основные свойства»). Далее осадок отфильтровывают, промывают, сушат и растворяют в растворе HCI, у раствора основания в HCI определяют угол вращения и считают удельное вращение [α]D20=-50-530.  Основание адреналина  осадок бесцветный прозрачный раствор 2)При нагревании адреналина и норадреналина в щелочной среде происходит гидраминное расщепление, при этом образуется 3,4-дигидроксиацетофенон и соответствующийамин (аммиак, метиламин, диметиламин), который можно идентифицировать реакцией конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом (желтое окрашивание):  желтое окрашивание
1)при добавления хлорида калия в среде ацетата натрия и спирта (для связывания НCl) выделяется белый кристаллический осадок гидротартрата калия, растворимый в разведенных минеральных кислотах и едких щелочах.  CH3COONa + НCl → CH3COOH + NaCl  2) Реакция окислительной конденсациис конц. серной кислотой и кристаллами резорцинапри нагревании образуется вишнево-красное окрашивание после разложения до муравьиной кислоты и глиоксаля кислотой.  к-та муравьиная глиоксаль  ауриновый краситель вишнево – красного цвета Физические и физико-химические показатели подлинности
у эпинефрина битартрата Е1см 1% = 78-82; у норэпинефрина битартрата Е1см 1% = 76-84. Е1см 1% = D . C% · ℓ
Чистота
адреналон-в адреналине (величина поглощения D должна быть не более 0,1), норадреналон-в норадреналине (считают удельный показатель при λ=310 нм (Е1см1%не более 1). УФ-спектр ЛВ: D   2  79 310 им λ, нмКоличественное определение 1. ФС Методом количественного определения субстанцииадреналина гидротартрата и норадреналина гидротартрата является метод кислотно – основного (ацидиметрия) титрования в среде неводного растворителя. Метод основан на слабых основных свойствах алифатической аминогруппы, которые усиливаются в среде протогенного растворителя. Растворение: в безводной уксусной кислоте, молекулы которой отличаются ярко выраженной способностью отдавать протоны аминогруппе ЛВ, что увеличивает их основность до основности сильных оснований:  Титрант: 0,1н раствор хлорной кислоты в безводной уксусной кислоте, которая в среде более сильной хлорной кислоты проявляет свойства основания, то есть принимает протон, образуя ион ацетония и перхлорат-ион:  Титрование: ацетат-ион (основание) и ион ацетония (кислота) образуют две молекулы уксусной кислоты, то есть растворителя. Одновременно идет реакция нейтрализации – реакция комлексообразования:  f экв.(ЛВ) = 1Индикатор: раствор метилового фиолетового в безводной уксусной кислоте, который имеет переход окраски при неводном титровании от фиолетовой (щелочная среда) через сине-зеленую (нейтральная) до желтовато-зеленой (кислая), или кристаллический фиолетовый. 2.ФС ФЭК-метод. Метод основан на свойстве окрашенных растворов веществ поглощать полихроматический свет в видимой области спектра. Растворы для инъекций адреналина гидротартрата и норадреналина гидротартрата (эпинефрина и норэпинефрина битартратов) анализируют по реакции с железо-цитратным реактивом в среде аминоуксусной буферной смеси. Окрашенное соединение поглощает свет при λ=530 нм. Рассчитывают содержание ЛВ по РСО. Готовят 2 раствора: №1 – 5мл ин.р-ра(Сх) →до 100мл, №2 –р-р стандарта с известной концентрацией (С0). Из каждого разведения отбирают по 10 мл и прибавляют реактивы по методике, развивается окраска, интенсивность которой прямопропорциональна концентрации препарата в растворе согласно закону Б-Л-Б. Считают по формуле в% или в г/мл: С% = Dx· С0 (г/мл) ·Vразв · 100% С% = Dx· С0 (г/мл) · 100· 100% D 0 · а D 0 · 5 С г/мл = Dx· С0 (г/мл) · 100 D 0 · 5 3.СФМ в УФ-области для лекарственных форм при λmах =279 нм. Хранение Это не стойкие вещества, которые быстро разрушаются, вследствие окисления и гидролиза. Снижению активности способствует: щелочная среда, повышенные температуры, действие света и кислорода воздуха. Установлено, что реакция разложения адреналина и норадреналина идет с образованием ряда продуктов:  адренолютин адренохром оксоадренохром желто-зел с флуор. красный  Растворы для инъекций готовят с добавлением стабилизатора - натрия хлорида и антиоксиданта – натрия метабисульфита (пентаоксодисульфата (IV) натрия). Хранение герметично укупоренные банки оранжевого стекла или запаянные ампулы, защищающее от света место. Применение ЛВ симпатомиметики (сосудосуживающие, бронхорасширяющие средства). Норадреналин оказывает более сильное сосудосуживающее и прессорное действие – гипертензивное и кардиотропное. Применяют Адреналин при анафилактическом шоке, отеке Квинке, бронхиальной астме, аллергических реакциях. Норадреналин применяют для повышения АД при остром его понижении. Вводится в/в капельно. Норадреналин – симпатомиметическое (сосудосуживающее) средство, нейромедиатор адренергической системы – гипертензивное и кардиотропное. Действие адреналина при введении его в организм связано с влиянием на альфа- и бета-адренорецепторы и во многом совпадает с эффектами возбуждения симпатических нервов. Он вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек, повышается АД, при чем норадреналин оказывает более сильное сосудосуживающее и прессорное действие. Адреналин назначают п/к, в/м, местно, иногда вводят в/в и внутрисердечно. Формы выпуска: адреналина гидротартрат – порошок, Solutio Adrenalini hydrotartratis 0,18% pro injectionibus; Solutio Nordrenalini hydrotartratis 0,2% pro injectionibus. ISADRINUM – ИЗАДРИН (изопреналина гидрохлорид)  ∙НСI Отличается от адреналина тем, что метильный радикал заменен на изопропильный. Это синтетический препарат, один из ряда препаратов с β- адреномиметиков и β-адреноблокаторов, содержащих аминоизопропильную цепочку.(фенотерона гидробромид, анаприлин, орципреналина сульфат и т.д.) Описание. Белый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде, водные растворы при стоянии становятся розовыми. Реакции подлинности
В ряду НАД → АД → ИД усиление восстановительных свойств. 6,5 3,56 1,0 Образуется окрашенное соединения типа адренохрома- аминохром: рН = 1,0 – розовое (среда кислая) рН = 3,56 – красное (слабокислая) рН = 6,5 красно-фиол.(нейтральная) Окисление раствором йода проводят в присутствии буферных растворов для создания определённого значения рН и раствора натрия тиосульфата для удаления избытка йода.   (I20) 2[O] - 2H2O  Аминохром (орто-хинон) Розовое окрашивание рН=1,0 в отличие от норадреналина
1). ФС с раствором железа (III) хлорида – изумрудно-зеленое окрашивание. При добавлении раствора аммиака изумрудно-зелёное окрашивание переходит в вишнёво-красное, а затем в оранжево-красное окрашивание. + изумрудно-зеленое окpашивание + FeCl3 - 2HCl Cl- 2). С раствором меди (II) сульфата в щелочной среде, образуется комплексное соединение за счёт вторичного спиртового гидроксила и вторичной аминогруппы аналогичное эфедрину, но у изадрина (изопреналин) окрашенное в желто-зелёный цвет, и в эфир не извлекается (отличие от эфедрина), т.к. содержат гидрофильные группы (фенольные гидроксилы) в бензольном кольце.
При взаимодействии с фосфорно–вольфрамовой кислотой сначала образуется белый осадок, при стоянии который приобретает коричневую окраску (отличие от адреналина). +P2O5 · 12 WO3 · 42 H2O → ОСНОВАНИЕ · КИСЛОТА↓ (белый) → коричневый↓ Физические и физико-химические показатели подлинности
Чистота
Количественное определение
Метод основан на слабых основных свойствах алифатической аминогруппы, которые усиливаются в среде протогенного растворителя – УКСУСНОГО АНГИДРИДА. Изадрин является гидрохлоридом, поэтому используется среда - уксусный ангидрид для связывания хлорид-ионов. среда – уксусный ангидрид; титрант – хлорная кислота; индикатор – кристаллический фиолетовый.
Хранение: сухое, прохладное, защищенное от света место. Применение: адреномиметик, бронхорасширяющее при бронхиальной астме. Изопреналин обладает более избирательным действием на бронхи, чем эпинефрин. ФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ EPHEDRINI HYDROCHLORIDUM – ЭФЕДРИНА ГИДРОХЛОРИД  *HClL-эритро-1-фенил-2-метиламинопропанола-1 гидрохлорид Эфедрин – алкалоид ароматического ряда, вещество растительного происхождения, содержится в различных видах эфедры. По структуре и физиологическому действию близок к адреналину. В отличие от адреналина не содержит фенольных гидроксилов, что делает его более устойчивым к окислению. Получение I способ: из природных источников - эфедрин из травы эфедры. II способ: синтетический. Источником получения эфедрина, наряду с растительным сырьем, является синтетический метод получения. Впервые полный синтез эфедрина и его изомеров осуществил в 1925 г Шпет. В дальнейшем из всех вариантов синтеза нашел практическое применение следующий: Схема синтеза 1Стадия. Исходное вещество (бензол). По реакции Фриделя-Крафтса - конденсация бензола и хлорангидрида монохлорпропионовой кислоты:  2Стадия –конденсация хлорэтилфенилкетона с метиламином:  3Стадия – восстановление эфедрона  4Стадия – получение соли – гидрохлорида Физические свойства Описание: эфедрина гидрохлорид – белый кристаллический порошок без запаха, легко растворим в воде и спирте, практически не растворим в эфире и хлороформе. Изомерия эфедрин имеет 2 центра изомерии (4 оптических изомера и 2 рацемата). А т.к. они находятся рядом может существовать в виде двух диастереомеров (пространственные изомеры, отличающиеся конфигурацией и не являющиеся оптическими антиподами): эфедрина (эритро (цис)-изомер) и псевдоэфедрина (трео(транс)-изомер). Каждый из них рацемат и состоит из двух антиподов – лево и правовращающего. Разрешены в медицине алкалоиды эфедры и синтетические ЛВ: – левовращающий эритро-изомер ЛВ эфедрина г/хл(L-эфедрин), а также – правовращающий трео-изомер ЛВ дэфедрин (D-псевдоэфедрин), получаемый из побегов эфедры хвощевой.    Дэфедрин – бесцветные игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Легко растворим в воде и этаноле. Отличается от эфедрина Т°пл. и удельным вращением. УФ спектры имеют идентичные максимумы поглощения. Отличие в реакции подлинности с сульфатом меди и гидроксидом натрия – появляется сине-фиолетовое окрашивание. После взбалтывания с эфиром смесь расслаивается и приобретает в эфирном слое едва заметное розовое окрашивание (эфедрин – фиолетово-красное), водный слой становится синим. Остальные реакции подлинности и количественное определение аналогичны эфедрину. Подлинность Реакции Структуру молекулы эфедрина составляют ароматическое ядро, вторичный спиртовой гидроксил и вторичная алифатическая аминогруппа. Являясь α-аминоспиртом, эфедрина гидрохлорид обладает слабо выраженными кислотными свойствами, обусловленными подвижностью атома водорода спиртового гидроксила. Соседство спиртового гидроксила с аминогруппой позволяет проводить реакцию комплексообразования.
Образовавшийся комплекс способен переходить в эфирный слой, который приобретает лилово-розовую (красно-фиолетовую) окраску. Водный слой остается синим (ионы меди). Способность комплексной соли эфедрина с ионами меди растворяться в эфире делает эту реакцию специфичной и позволяет отличить от близких по структуре мезатона, адреналина и норадреналина.   красно-фиолетовое (лилово-розовое) окрашивание эфира
  [O] + K3[Fe(CN)6], t0     + метилэтиламин (синее окрашивание лакмусовой бумаги) бензальдегид (запах горького миндаля) эфедрин  Другие возможные окислители – перманганат калия, йодат калия, нингидрин. С нингидрином в щелочной среде эфедрин образует темно-фиолетовое окрашивание.
 Основание эфедрина растворимо в воде. Контроль процесса гидролиза – измерение рН раствора.
Физические и физико-химические показатели подлинности
Чистота 1. кислотность (потенциометрически). Специфические примеси 2. кетоны методом УФ- СФМ эфедрон - оптическая плотность (D) λ=310 нм (должна быть не более 0,1). Количественное определение 1.ФС Ацидиметрический метод неводного титрования в среде протогенного растворителя (ФС для субстанций всех ЛВ группы). Метод основан на слабых основных свойствах алифатической аминогруппы, которые усиливаются в среде протогенного растворителя. Эфедрин является гидрохлоридом, поэтому по Ф С используется среда - уксусный ангидрид для связывания хлорид-ионов. Растворитель – муравьиная кислота; титрант – хлорная кислота; индикатор – кристаллический фиолетовый; Растворение:  Формиат-ион Титрант:  ион ацетонияТитрование:  Перхлорат эфедрина по ГФ Х среда - ледяная уксусная кислота + ацетат ртути для связывания хлорид-ионов.  2.ФС СФМ-метод в УФ-области. Метод основан на свойстве веществ поглощать монохроматический свет в УФ-области спектра(261 нм). Метод используют в анализе лекарственных препаратов заводского производства (таблеток эфедрина гидрохлорида; раствора для инъекций эфедрина гидрохлорида 5%).Рассчитывают содержание ЛВ по РСО, либо по удельному показателю поглощения (Е1см1%). 3.ФЭК-метод на основе цветных реакций (с сульфатом меди). Методы внутриаптечного контроля для эфедрина гидрохлорида и изопреналина гидрохлорида по аниону: В экспресс-анализе применяют методы, основанные на определении связанной НCI или по хлорид-иону. f.экв(ЛВ) = 1
Хранение: ХУТ, предохраняющая от действия света. Применение: симпатомиметик, как сосудосуживающее и бронхорасширяющее. Эфедрин по сравнению с эпинефрином действует слабее, но более продолжительно. Входит в состав таб. «Теофедрин», препарат «Бронхолитин» , мазь «Сунареф» и т.д. |
N
• H2О
H
