Медицинская генетика(АГ). Лекция Медицинская генетика

Скачать 78.5 Kb. Название Лекция Медицинская генетика Анкор Медицинская генетика(АГ).doc Дата 16.09.2017 Размер 78.5 Kb. Формат файла Имя файла Медицинская генетика(АГ).doc Тип Лекция #10179

Лекция: «Медицинская генетика» Медицинская генетика является разделом генетики человека, который изучает роль наследственности в возникновении болезней у человека. А для того, чтобы оценить роль наследственности необходимо четко представлять причины и последствия изменений наследственного материала, а также закономерности передачи наследственных болезней между поколениями. Эти данные являются основой для разработок методов диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней. Наследственные болезни человека называют такие патологические состояния, причиной которых являются различные изменения генетического материала (отдельных генов, хромосом или кариотипа). Клинически они могут проявляться сразу же после рождения, так и в более поздние сроки развития. Могут передаваться между поколениями, а могут возникать впервые (спорадические наследственные болезни). Учитывая разнообразие причин и клинических проявлений существуют разные классификации наследственных болезней. 1.Генетическая классификация: - генные болезни (обусловлены генными мутациями) - хромосомные болезни (обусловлены хромосомными и геномными мутациями) - болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакторные): болезни, в развитии которых несомненно участвует наследственный фактор, но характер наследования не может быть объяснен законами Г.Менделя, при этом значительное влияние на формирование болезни оказывают факторы среды - генные болезни соматических клеток (злокачественные опухоли, причиной которых являются хромосомные мутации, вызывающие активизацию онкогенов; спорадические случаи врожденных пороков развития, возникающие в результате мутаций в соматических клетках в эмбриональном периоде) - болезни генетической несовместимости матери и плода (гемолитическая болезнь новорожденных при несовместимости по Rh-фактору или группам крови АВ0). 2. Клиническая классификация В основу положен системный или органный принцип: заболевания нервной системы, опорно-двигательного аппарата, заболевания крови, болезни обмена веществ (углеводов, липидов, аминокислот, биосинтеза гормонов). Однако такой подход неоднозначен. Моногенные болезни вследствие плейотропного действия гена затрагивают изменения в различных органах, поэтому больные нуждаются в помощи врачей разных специальностей. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА Большинство хромосомных болезней человека являются спорадическими (впервые возникшими) и возникают в результате генеративных мутаций у кого-то из родителей или в результате нарушения митоза на ранних стадиях дробления зиготы. В первом случае все клетки нового организма будут содержать измененный кариотип (полные формы хромосомных болезней). Во втором – в организме обнаруживаются две или более клеточных популяции с разным набором хромосом, т.е. наблюдается клеточный мозаицизм. Больные с мозаичными формами хромосомных мутаций имеют, как правило, менее выраженные признаки заболевания. I. Болезни, обусловленные аномалиями аутосом Причинами этой группы заболевания являются изменения числа аутосом (по типу моносомии или трисомии) или различные хромосомные мутации аутосом. Наиболее часто встречаются нарушения по 8, 9, 13 (синдром Патау), 18 (синдром Эдвардса), 21 (синдром Дауна) хромосомам. Для диагностики болезни необходимо определить: - тип мутации (геномная или хромосомная) - вовлеченную в процесс хромосому - форму (полная или мозаичная) - вид болезни (спорадический случай или наследственная форма) Мутации аутосом вызывают нарушение общего генетического баланса клеток, поэтому патологические эффекты проявляются на всех этапах онтогенеза и в различных органах. Главные эффекты мутаций проявляются в двух вариантах: летальности и врожденных пороках развития. Летальный эффект – один из главных факторов внутриутробной гибели плода. Родившиеся живыми младенцы имеют многочисленные нарушения развития. При различных хромосомных аномалиях наблюдаются сходные клинические проявления: низкий вес при рождении, задержка физического и умственного развития, нарушения формирования лицевого и мозгового черепа (деформация ушных раковин, микроцефалия, мозговые грыжи), пороки развития внутренних органов. Если при рождении у младенца выявляются несколько пороков развития, то в первую очередь следует подумать о наличии у него хромосомного заболевания. Синдром Дауна. Встречается с частотой 1:700-1:800 родов, при этом отсутствует зависимость от пола ребенка. Риск рождения больного ребенка увеличивается с возрастом матери и в меньшей степени зависит от возраста отца. Цитогенетические варианты болезни разнообразны: 95% - полная трисомия (при этом «материнский вклад» - 80%), транслокационная форма (21 хромосома + 15 хромосома) – данная форма болезни может наследоваться от родителей. Больные дети разных рас удивительно похожи друг на друга. Больные имеют характерный внешний вид: монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, крупный (обычно высунутый) язык, деформированные уши. Характерны дерматоглифические особенности: «обезьянья» складка на ладони, две кожные складки на мизинце. У больных выявляются пороки внутренних органов, чаще сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, почек. У больных нарушается физическое и умственное развитие: рост взрослых больных на 20 см ниже среднего, умственная отсталость (олигофрения) разных степеней. Больные ласковые, послушные, могут осваивать несложные практические навыки. Однако снижение мышечного тонуса в сочетании с разболтанностью суставов не позволяет выполнять тонкие координированные движения. Средняя продолжительность жизни составляет 30-35 лет. Синдром «кошачьего крика» обусловлен выпадением (делецией) участка короткого плеча 5 хромосомы (кариотип: 46, 5 p-). У детей наблюдается необычный плач, напоминающий требовательное кошачье мяуканье. Клиническая картина значительно варьирует у разных больных. Характерный крик обусловлен изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника). Практически у всех больных отмечаются изменения строения мозгового и лицевого черепа: лунообразное лицо, микроцефалия. Ушные раковины деформированы и низко расположены. Встречаются пороки сердца и костно-мышечной системы: синдактилия, косолапость. Большинство больных умирает в возрасте до 1 года. II. Болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом Аномалии половых хромосом чаще имеют форму моносомий или трисомий в зависимости от того, какая аномальная гамета (с лишней половой хромосомой или без нее) сливается с нормальной. Встречаются полные и мозаичные формы заболеваний. Трисомия по Х-хромосоме (47,ХХХ). Частота синдрома составляет 1:1000. Женщины с таким кариотипом имеют в основном нормальное физическое и психическое развитие, чаще всего выявляются случайно. Это объясняется тем, что две Х-хромосомы инактивируются (тельца Барра), и лишь одна, как у нормальной женщины, функционирует. Репродуктивная функция у большинства женщин нормальная, реже наблюдаются нарушения (дисменорея, ранняя менопауза). Аномалии развития наружных половых органов выявляются лишь при тщательном обследовании, выражены незначительно, поэтому не служат поводом для обращения женщин к врачу. Моносомия по Х-хромосоме (синдром Шерешевского-Тернера, 45, Х0). Единственная моносомия у новорожденных. Клинически синдром проявляется в трех направлениях: - гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков (отсутствие яичников, недоразвитие матки и маточных труб, аменорея, скудное оволосение лобка, недоразвитие молочных желез) - врожденные пороки развития - низкий рост. Внешний вид достаточно своеобразен. У детей грудного возраста наблюдаются симптомы: короткая шея с избытком кожи (крыловидная складка), отек стоп, кистей рук, предплечий. В школьном возрасте выявляется отставание в росте и развитии вторичных половых признаков. Для взрослых характерны нарушения скелета: остеопороз, изменение формы коленных и локтевых суставов, искривление мизинцев, бочкообразная грудная клетка. Отмечаются такие признаки, как низкий рост волос на шее, изменение ногтей, высокое небо. Лечение больных комплексное: - реконструктивная хирургия (врожденные пороки внутренних органов) - пластическая хирургия (удаление крыловидных складок) - гормональное (эстрогены, гормон роста) - психотерапевтическое Синдром Клайнфельтера включает случаи полисомии по половым хромосомам, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Классическая форма синдрома – 47, ХХY. Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально, отмечается лишь небольшое отставание в психическом развитии. Генетический дисбаланс проявляется в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных половых признаков. У больных отмечается высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастия, слабое оволосение лица. Семенники уменьшены, наблюдаются различные формы нарушения сперматогенеза. Больные очень внушаемы, эмоционально неустойчивы, отмечается агрессивное и антисоциальное поведение. При лечении больных используют мужские половые гормоны для коррекции вторичных половых признаков и стимуляции сперматогенеза. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА (молекулярные, ферментопатии, энзимопатии) Это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. А если мутации в индивидуальных генах являются причиной болезни, то закономерности их наследования соответствуют законам Г. Менделя (исключения составляют болезни, обусловленные мутациями ДНК митохондрий). Генные болезни можно подразделить на группы согласно типам наследования: - аутосомные (доминантные и рецессивные) - Х-сцепленные (доминантные и рецессивные) - Y-сцепленные (голандрическое наследование) - митохондриальные Клинические особенности генного заболевания связаны с конкретным действием мутантного гена, которое начинает проявляться на молекулярном уровне, а затем на уровне клетки, органа и организма в целом. Наиболее часто встречаются следующие варианты проявления мутантных генов: синтез аномального белка, не способного выполнять специфические функции (серповидно-клеточная анемия) отсутствие выработки первичного продукта (например, фермента) нарушает нормальный процесс обмена веществ в клетках Тироксин ↑ 2 Диета → Фенилаланин → Тирозин → ДОФА → Пигмент меланин 3 1 блок – фенилкетонурия; 2 блок – недостаточность тироксина; 3 блок - альбинизм Тот же самый принцип: мутантный ген → патологический первичный продукт, действует и для генов, которые осуществляют контроль за дифференцировкой клеток и органогенезом. Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток не последует. Соответственно мутация в таких генах приводит к врожденным порокам развития. Процессы, происходящие на молекулярном уровне, неизбежно отражаются отдельных клеточных структурах и всей клетке в целом. При этом различные мутации затрагивают определенные органоиды клеток (лизосомы, пероксисомы, митохондрии, мембраны) и типы клеток. Так, например, отсутствие белков-рецепторов на клеточной мембране может быть причиной семейной гиперхолестеринемии, синдрома тестикулярной феминизации, витамин D-резистентного рахита. Для многих генных болезней характерна генетическая гетерогенность. В генетике существует понятие «генокопии» - различные генетические нарушения (мутации), приводящие одинаковым фенотипическим проявлениям (заболеваниям). В качестве примера можно привести наследственное заболевание – семейная гиперхолестеринемия (аутосомно-доминантный тип наследования). В настоящее время известны несколько типов мутаций рецепторов ЛНП: первые мутации проводят к полному отсутствия рецепторов, вторые – дефектные рецепторы неспособны связывать ЛНП, третьи – рецепторы образуются нормальные, но не могут собираться в группы в окаймленных ямках. Независимо от типа мутаций у больных проявляется основной признак заболевания – высокое содержание холестерина в крови. При этом степень выраженности признаков заболевания зависит от генотипа организма. Фенилкетонурия – аутосомно-рецессивное заболевания (12, q22-24) аминокислотного обмена. Недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы приводит к накоплению фенилаланина в крови, к образованию избыточного количества ФПК (фенилпировиноградная кислота), которая нарушает формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Дети рождаются здоровыми, но в первые месяцы после рождения появляются клинические признаки: повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, судорожные припадки, характерный «мышиный запах». Позже развивается умственная отсталость и микроцефалия. У больных снижается или прекращается синтез меланина, поэтому отмечается снижение пигментации кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз. Пигментная ксеродермия – аутосомно-рецессивное заболевание. Нарушена репарация ДНК. Начало заболевания от 6 месяцев до 3-х лет. Связан с действием солнечных лучей на кожные покровы. Выявляют три стадии: I стадия (светобоязнь, стойкая эритема, уплотнение и шелушение кожи), II стадия (гиперпигментация, гиперкератоз кожи, помутнение роговицы), III стадия (новообразования кожи). Снизить риск заболевания можно ограничением пребывания на солнце. Для диагностики генных болезней человека используются биохимические методы и методы ДНК-диагностики. Основными методами лечения больных являются диетотерапия, заместительная и симптоматическая терапии. МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ Возникновение этих заболеваний связано с изменением ДНК митохондрий. Геном митохондриальной ДНК полностью расшифрован. В нем есть гены рибосомальных РНК, 22 тр-РНК и 13 полипептидов, участвующих в реакциях окислительного фосфорилирования. Большинство митохондриальных белков кодируются генами ядерной ДНК, транслируются в цитоплазме, а затем поступают в митохондрии. ДНК митохондрий наследуется по материнской линии. В цитоплазме яйцеклетки содержатся тысячи митохондрий, в то время как митохондрии сперматозоида не оказываются в зиготе. Поэтому мужчины наследуют мт-ДНК от своих матерей, но не передают е своим потомкам. В каждой митохондрии содержится 10 и более молекул ДНК. Обычно все копии мт-ДНК идентичны. Иногда, однако, в мт-ДНК возникают мутации, которые могут передаваться как дочерним митохондриям, так и дочерним клеткам. Клинически мутации могут проявить себя в виде различных симптомов в любом органе или ткани и в любом возрасте. Наиболее энергозависимыми, а поэтому уязвимыми являются мозг, сердце, скелетные мышцы, эндокринная системы, печень. Поражения нервной системы обычно сопровождаются судорогами, нарушение координации (атаксия), снижением интеллекта, нейросенсорной глухотой. Примеры наследственных болезней: атрофия дисков зрительных нервов Лебера (острая потеря центрального зрения, может проявиться в любом возрасте), митохондриальная энцефаломиопатия, синдром миоклонической эпилепсии и рваных мышечных волокон. МУЛЬТИФАКТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Возникают у лиц с соответствующим сочетанием предрасполагающих аллелей, имеет место полиморфизм клинических признаков, заболевания проявляются в любом возрасте, в патологический процесс может быть вовлечена любая система или орган. Примеры: гипертоническая болезнь, атеросклероз, язвенная болезнь, шизофрения, эпилепсия, глаукома, псориаз, бронхиальная астма и др. Особенности: Высокая частота встречаемости в популяции Существование различных клинических форм Зависимость степени риска для родственников больного: - чем реже болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда - чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания у его родственника - риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ Это один из видов специализированной медицинской помощи населению. В консультации работают врачи-генетики, а также другие специалисты (акушеры, педиатры, эндокринологи, невропатологи). Основные задачи консультации: - оказание помощи врачам в постановке диагноза наследственного заболевания - определение вероятности рождения ребенка с наследственной патологией - объяснения родителям смысла генетического риска Этапы консультирования: 1.Обследование больного и постановка диагноза наследственного заболевания. Для этого используются различные методы: цитогенетический, биохимический, ДНК-диагностики. Показаниями для консультирования являются: - установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье - рождение ребенка с пороками развития - повторные спонтанные аборты, мертворождения, бесплодие - отставание детей в психическом и физическом развитии - нарушение полового развития - кровнородственные браки - возможное воздействие тератогенов в первые 3 месяца беременности 2. Определение риска рождения больного ребенка. При определении риска возможны следующие ситуации: а) при моногенно наследуемых заболеваниях расчет риска основывается на законах Г.Менделя. При этом учитываются генотип родителей и особенности проявление гена (пенентрантность и экспрессивность). б) при полигенно наследуемых заболеваниях (болезни с наследственной предрасположенностью) для расчета риска используют специальные таблицы и при этом учитываются следующие особенности: - чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда - чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания у его родственников - риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник в) спорадические случаи заболевания: у фенотипически здоровых родителей рождается больной ребенок, при этом отсутствуют данные в сходной патологии у родственников. Причины: - генеративные мутации у кого-то из родителей или соматические мутации на ранних стадиях эмбрионального развития - переход рецессивного гена в гомозиготное состояние - сокрытие одним из родителей семейной патологии. 3. Заключение консультации и советы родителям. Генетический риск до 5% рассматривается как низкий и не является противопоказанием для деторождения. Риск от 6 до 20 % - определяется как средний и расценивается как противопоказание к зачатию или как показание к прерыванию беременности. Независимо от степени риска целесообразно проведение пренатальной диагностики. Пренатальная (дородовая) диагностика. Многие болезни можно выявит еще до рождения ребенка. При обнаружении тяжелых заболеваний у плода, врач предлагает семье искусственное прерывание беременности. Окончательное решение вопроса об этом должна принять семья. К методам дородовой диагностики относятся: 1. Биопсия ворсин хориона. Производится на 7-9 неделе беременности. Служит для выявления хромосомных дефектов, активности ферментов с целью диагностики наследственных болезней обмена и ДНК- диагностики. 2. Амниоцентез (взятие околоплодной жидкости с содержащимися в ней клетками). Производится начиная с 12-14 недель беременности. 3. Кордоцентез (взятие крови из пупочных сосудов) производится на 20-25 неделе беременности и используется для тех же целей. 4. Анализ крови матери. Выявление α-фетопротеина (белок, который вырабатывается печенью плода и проникает через плацентарный барьер в кровь матери). Увеличение его в несколько раз на 16 неделе беременности может указывать на дефекты нервной трубки. Снижение его концентрации по отношении к норме может указывать на синдром Дауна. 5. Ультразвуковое исследование плода производится на всех сроках беременности. УЗИ исследование – главный метод визуального определения пороков развития плода и состояния плаценты. УЗИ исследование рекомендуется проводить всем женщинам не менее 2 раз в течение беременности.