Шпора ГЕНЕТИКА111. 1. Охарактеризуйте предмет та завдання медично
 Скачать 324.5 Kb.
|
|
1. Охарактеризуйте предмет та завдання медичної генетики. Що таке генетична медицина? Предметом генетики людини є вивчення закономірностей спадковості і мінливості у людини при всіх рівнях її організації та існування: молекулярному, клітинному, організменному, популяційному, біохронологіч-ному, біогеохімічному. Медична генетика вивчає роль спадковості в патології людини, закономірностей передачі від покоління до покоління спадкових захворювань, розробляє методи діагностики, лікування, профілактики спадкової патології, включаючи і захворювання зі спадковою схильністю. Медична генетика вивчає: - значення спадкових факторів в етіології захворювань; - співвідношення спадкових і факторів середовища в генезі захворювань; - роль спадкових факторів у клінічній картині захворювання; - вплив спадковості на виздоровлення людини і наслідки захворювання; - вплив спадкових факторів на використання лікарських препаратів та інші види лікування. Основні завдання медико-генетичних установ та принципи медико-генетичного консультування: - Верифікація або встановлення діагнозу ПВР або спадкових захворювань, дуже часто синдромального діагнозу. - Визначення ризику виникнення даної патології в конкретній сім’ї в математичному виразі, допомога в прийнятті правильного рішення щодо подальшого народжування дітей. - Проведення заходів, спрямованих на попередження народжування хворих дітей – ретроспективного (в сім’ях, де є хворі) і - проспективного характеру (профілактика, де немає хворих). Медична генетика – це наука про закономірності спадковості та мінливості людини з т.з. патології. 2. Охарактеризуйте методи медичної генетики.
Генеалогічний аналіз, передбачає добре знання родоводу і вміння лікаря на основі законів успадкування встановити ризик захворювання в сім’ї пробанда (особи, стосовно якої проводиться медико-генетичне консультування). Умови об’єктивного висновку – наявність 3-4 поколінь в генеалогічному дереві, виявлення патології по горизонталі. Суть генеалогічного методу зводиться до з’ясування родинних зв’язків і виявлення ознаки або самого захворювання серед батьків, сібсів (братів і сестер) та інших родичів пробанда
а) Дослідження Х-хроматину буккального мазку. коли в мінімально короткий термін треба визначити стать б) Метод дослідження хромосомного набору. Цей метод є абсолютно необхідним для визначення повторного ризику народження дітей із хромосомними захворюваннями у даного подружжя. Наприклад: визначення регулярної трисомії у пробанда по 21 хромосомі практично дає сприятливий прогноз для майбутніх дітей, в той же час різноманітні транслокації дають різний відсоток повторного народження дітей з тою чи іншою паталогією.
У випадках, коли селективний скринінг при наявності відповідної клініки виявив ті чи інші відхилення молекулярні - визначення певного гену (пряма детекція гену) або визначення певних послідовностей нуклеатидів, що супроводжують той чи інший ген.
4. Медико-генетичне консультування. Яке включає:
3. Опишіть суть та алгоритм проведення клініко-генеалогічного анализу. Генеалогічний аналіз, який не потребує великих затрат, однак передбачає добре знання родоводу і вміння лікаря на основі законів успадкування встановити ризик захворювання в сім’ї пробанда (особи, стосовно якої проводиться медико-генетичне консультування). Умови об’єктивного висновку – наявність 3-4 поколінь в генеалогічному дереві, виявлення патології по горизонталі. Суть генеалогічного методу зводиться до з’ясування родинних зв’язків і виявлення ознаки або самого захворювання серед батьків, сібсів (братів і сестер) та інших родичів пробанда. Виділяють два етапи дослідження: складання родоводу і генеалогічний аналіз. Складаючи родовід, проводять індивідуальне опитування і обстеження батьків та інших прямих родичів дитини. Складання родоводу, або генеалогічного дерева, проводять із урахуванням усіх членів по материнській і батьківській лініях пробанда. Рекомендується звертати увагу на всі ймовірні чинники, які можуть мати відношення до захворювання як пробанда, так і будь-якого зі споріднених осіб:
Розпочинають складати родовід із центру листка. Символ пробанда поміщають посередині і помічають стрілкою. Представники одного покоління в межах родоводу розміщуються на одному горизонтальному рівні. Аналізуючи генеалогічні відомості потрібно звертати увагу на ті з них, які асоціюються зі спадковою патологією, в тому числі: 1) наявність в сім’ї встановлених спадкових захворювань або дефектів розвитку; 2) споріднені шлюби; 3) хронічні захворювання нез’ясованої етіології; 4) розумова відсталість нез’ясованої етіології (не пов’язана з родовою травмою, нейроінфекцією, епілепсією), особливо в поєднанні з іншими вадами розвитку; 5) відставання у фізичному розвитку, в тому числі гіпотрофія, анорексія і хронічні розлади травного тракту нез’ясованої етіології; 6) хронічні захворювання обох близнюків; 7) природжені аномалії кісток у дітей, особливо у поєднанні з вадами розвитку очей, серцево-судинної системи і опорно-рухового апарату; 8) сімейні випадки бронхолегеневої патології, рання смертність дітей від пневмонії або меконієвого ілеуса; поєднання хронічної легеневої патології з розладами процесу травлення; 9) природжені та сімейні форми глухоти, поєднання глухоти з патологією нирок; 10) аномальна будова статевих органів, особливо у поєднанні з природженою функцією наднирникових залоз і явищами токсикозу і ексикозу; 11) сімейні випадки захворювань сечовидільної системи, зміна кольору, запаху сечі; 12) депігментація шкіри, пігментні плями. 4. Що таке ДНК? Які клітинні структури містять ДНК. ДНК – це послідовність нуклеотидів. Триплет нуклеотидів – код певної амінокислоти. Певна послідовність амінокислот – це той чи інший білок, а кодує його відповіддю ген. Таким чином, певна послідовність нуклеотидів, яка кодує певний білок (фермент), якусь ознаку, є ген. ген – це транскриптон – фрагмент молекули ДНК, який вважається єдиним блоком, з прилягяючими до нього сервісними і контролюючими послідовностями нуклеотидів і кодує інформацію про послідовність амінокислот в молекулі поліпептидного ланцюга, оскільки містить інтрони. Нуклеотид – це азотиста основа – аденін, тімін, гуанін, + залишок фософорної кислоти і цукор, дезоксирибоза (в ДНК). Отже: основними носіями ДНК, генів і відповідно спадкової інформації є хромосоми, які розміщуються в ядрі кожної клітини і видимі за допомогою оптичного мікроскопу. Кількість хромосом у кожного організму є специфічною, у людини вона складає 46 у всіх клітинах, за винятком статевих, в тому числі 44 - аутосоми, дві - статеві хромосоми, які в цілому формують диплоїдний хромосомний набір, притаманний соматичним клітинам людини. У жіночому каріотипі міститься дві однакові статеві Х-хромосоми, а в чоловічому – статеві Х- та Y-хромосоми. Хромосома – це макромолекула ДНК з генами, розміщеними в лінійному порядку, яка разом із гістоновими та негістоновими білками формує специфічну спадкову структуру, здатну до самовідтворення. Генотип – це система генів, яка базується на їх постійній взаємодії. Процес взаємодії генів відбувається внаслідок взаємодії кодованих ними продуктів – поліпептидів і білків. Ген контролює розвиток ознаки через низку проміжних ланок, які в свою чергу контролюються генетично. Найважливішими проміжними етапами функціонування кожного гена є транскрипція і трансляція (синтез білка), які здійснюються ферментами, рибосомальними РНК, транспортними РНК, амінокислотами, які запрограмовані генетично. Структурні, транспортні білки і ферменти, взаємодіючи, утворюють складніші структури організму – від клітини до органа. Узгоджена робота різних генів лежить в основі програми формування фенотипу і, таким чином, є основою для нормальних чи патологічних процесів в організмі. Однак визначальним для формування ознак і властивостей організму є взаємодія пар алельних генів. Кожна людина отримує половину хромосом від батька, а половину від матері, тому генетичний матеріал є продубльованим. У геномі кожний ген представлений двома алелями, які займають відповідні одна одній ділянки на гомологічних хромосомах. Алель – це чітко визначений варіантний стан гена, який може бути нормальним або мутантним. Алелі можуть розрізнятися між собою за первинною послідовністю нуклеотидів, але всі алелі (варіанти) одного гену формують реалізацію тієї самої ознаки. Якщо материнська і батьківська гомологічні хромосоми несуть однакові алелі – це гомозиготне носійство генів, якщо алелі різні, це гетерозиготне носійство гена. З двох алелей (материнського і батьківського) одного гена у разі гетерозиготного носійства проявляється ефект лише одного алеля. Це явище називається домінуванням, а ознака, для прояву якої достатньо лише одного алеля – домінантною. Присутність ознаки за умови наявності двох однакових алелей свідчить про явище рецесивності, таку ознаку називають рецесивною. Рецесивною ознакою є, наприклад, забарвлення райдужної оболонки ока у блакитний колір, а домінантною – в карий. Явище домінантності –рецесивності проявляється у всіх випадках, коли ознака визначається генами, розташованими у гомологічних хромосомах. Воно властиве генам, розміщених у аутосомах і Х-хромосомах жіночого каріотипу. 5. Вкажіть основнітипи мутацій-однонуклеотидних замін. Наслідки мутантних змін гена на рівні організму: Точкові мутації, часто викликані хімічними речовинами або помилками при реплікації ДНК, представляють собою заміну одного нуклеотиду іншим. Найбільше загальні – заміна пурину на пурин (A↔G) або піримідіну на піримідін (C↔T). Така заміна може бути викликана азотистою кислотою, помилкою спарювання основ або мутагенними аналогами основ, наприклад, 5-бромо-2-дезоксиуридином (BrdU). Менш загальний випадок – трансверсія, або заміна пурину на піримідін або піримідіну на пурин (C/T↔A/G). Точкова мутація може бути нейтралізована іншою точковою мутацією, в якій нуклеотид змінюється назад до свого оригінального стану (дійсна реверсія) або додатковою мутацією де-небудь у іншому місці, яка приводить до відновлення функціональності гена (додаткова реверсія). Такі зміни класифікуються як переходи або трансверсії. Приклад трансверсії - аденін, що перетворюється на цитозин. Точкові мутації, які відбуваються в межах області гена що кодує білки, можуть бути класифіковані на три види, залежно від того, для чого використовуються помилкові кодони: Безмовні мутації: які кодують ту ж саму амінокислоту. Міссенс-мутації: які кодують іншу амінокислоту. Нонсенс-мутації: які кодують код зупинки (стоп-кодон) трансляції білку. Нонсенс-мутація — точкова мутація в послідовності ДНК, яка призводить по появи стоп-кодону (нонсенс-кодону) в транскрибованій мРНК. Результатом є неповний і зазвичай нефункціональний продукт цієї мРНК. Міссенс мутація — це точкова мутація, коли нуклеотидна заміна призводить до трансляції іншої амінокислоти з мРНК. Деякі генетичні хвороби, наприклад таласемія і словесна диспраксія, є результатом нонсенс мутацій. Нонсенс-мутації можуть призвести до генетичних хвороб, пошкоджуючи гени, які кодують специфічні протеїни. Приклади хвороб, причиною яких можуть бути нонсенс-мутації включають:
6. Яку роль відіграє метилювання цитозину в геномі У що перетворюється 5-метилцитозин при дезамінуванніі чим це загрожує. Досить часто цитозин розміщується на ланцюгу поряд з гуаніном, формуючи послідовність динуклеотидів довжиною до 1 кв. Таку послідовність позначають 5'- СрО - 3' (цитозин - фосфат - гуанін). СрО-повтори є важливою складовою регуляторної частини гена. Неактивний стан гена асоціюється з метильованим станом Срв-повторів. Властивість цитозину до дезамінування зберігається й тоді, коли він присутній у метильованому стані, тобто в ізоформі 5-метилцитозину. Дезамінування 5-метил цитозину веде до його перетворення на тимін, заміни ГЦ пари на АТ пару, зміни генетичного коду і заміни амінокислоти в структурі білка. Подібні зміни не розпізнається системою репарації і не можуть бути виправлені, оскільки тимін і аденін є звичайними складовими ДНК. Заміна цитозину на тимін є поширеним явищем у чоловічих статевих клітинах і зустрічається у 7 разі частіше ніж у жіночих статевих клітинах. Порушення метилювання цитозину у чоловічих гаметах сприяє виникненню аутосомно-домінантних мутацій з віком у чоловіків спричиняється 7. У що перетворюється цитозин при дезамінуванні і чим це загрожує. Наведіть порядок репарації дезамінування цитозину. Дезамінування грає важливу роль і в метаболізмі ДНК. Спонтанне дезамінування цитозину в гезультаті гідролізу перетворює його на урацил, виділяючи в процесі аміак. Дезамінування цитозину є потенційно мутагенною подією: в нормі цитозин комплементарно спарюється з гуаніном з формуванням ГЦ пари, а його заміна на урацил, комплементарний до аденіну, загрожує формуванням AT пари в наступному циклі реплікації. Заміна ГЦ пари на AT пару веде до зміни генетичний коду і, високоймовірної заміни амінокислоти у структурі білка. Репараційні ензими здатні розпізнавати урацил у складі ДНК. Вони відрізняють урацил від інших піримідинів через відсутність в його структурі аміно- або метальної групи. Після того, як урацил ідентифіковано, ензим урацил-ДНК-глікозилаза руйнує зв'язок урацилу з дезоксирибозою, а специфічна ендонуклеаза розпізнає цей дефект і дозволяє ДНК-полимеразі відновити на цьому місці цитозин. Відтворення цитозину відбувається за принципом комплементарності, зважаючи на гуанін, розміщений в непошкодженому ланцюзі. 8. Що таке тимінові димери, чому вони утворюються іяк відбувається їх репарація. В нормі азотисті основи нуклеотидів, які розміщені на одному ланцюгу, не контактують між собою, а зв'язок між нуклеотидами здійснюється через сполучення між дезоксирибозою і фосфатом. Ультрафіолетове опромінення сприяє утворенню додаткових зв'язків між азотистими основами -шримідинами, які розміщені поряд в ланцюгу ДНК Результатом є утворенні тимінових димерів, які сприяють викривленню специфічної дволанцюгової конфігурації ДНК, блокаді реплікації та експресії генів. Існують спеціальні фотоферменти, дія яких спрямована на миттєве руйнування таких зв'язків. Якщо це нe відбувається, вмикається спеціальний механізм репарації. Спеціалізовані репараційні ензими здатні ідентифікувати тимінові димери і відновлювати нормальну структуру нуклеотидів. Ендонуклеаза розщепляє фосфатно-цукровий "хребет" ДНК, що сприяє вилученню екзонеуклеазою тимінового димеру із складу ланцюга. ДНК-полімераза відновлює правильну послідовність нуклеотидів у ланцюзі на основі комплементарного відтворення відповідної ділянки неушкодженого ланцюга, а лігази "зшивають" відновлені нуклеотиди в єдиний ланцюг. Якщо репаративні процеси не відбуваються, зростає загроза виникнення раку шкіри. При дослідженні аутосомно-рецесивного захворювання пігментна (золотиста) ксеродерма, яке часто ускладнюється раком шкіри, було встановлено, що воно виникає через відсутність функціональної активності ендонуклеази, яка руйнує цукрово-фосфатний остов у місці дефекту, щоб дати можливість іншим ферментам репарації відновити нормальну послідовність нуклеотидів ДНК. 9. Навестиприклади захворювань системи репарації. Чим вони загрожують. Недостатність ферментів систем репарації і група спадкових захворювань, зумовлених ними: пігментна ксеродерма і синдром Кокейна. Синдроми спонтанної хромосомної нестабільності: анемія Фанконі, синдром Блюма, атаксіятелеангіектазія. Синдроми передчасної старості. Якщо репаративні процеси не відбуваються, зростає загроза виникнення раку шкіри. При дослідженні аутосомно-рецесивного захворювання пігментна (золотиста) ксеродерма, яке часто ускладнюється раком шкіри, було встановлено, що воно виникає через відсутність функціональної активності ендонуклеази, яка руйнує цукрово-фосфатний остов у місці дефекту, щоб дати можливість іншим ферментам репарації відновити нормальну послідовність нуклеотидів ДНК. 10.Що таке синдром Ніймеген ічому він підлягає обов'язковій ранній діагностиці в українського населення. Синдром Ніймеген (синдром хромосомних поломок Ніймеген, Nijmegen breakage syndrome, NBS) - це синдром хромосомної нестабільності, поширений у слов'ян, який характеризується мікроцефалією, комбінованим первинним імунодефіцитом, підвищеною чутливістю до радіоактивного випромінювання і високою схильністю до лімфоїдних пухлин. Синдром Ніймеген входить до групи захворювань з хромосомною нестабільністю, куди відносяться анемія Фанконі, пігментна ксеродерма, синдром Блума і атаксія-телеангіектазія. Фенотипічні відмінності синдрому хромосомних поломок Ніймеген - мікроцефалія, комбінований імунодефіцит, характерні зміни лицьового скелета по типу «пташиної» людини: скошений лоб, гіпоплазія нижньої щелепи, виступаюча вперед середня частина лиця з великим носом. У більшості хворих відрізняється розріз монголоїда очей, диспластічні вуха, коротка шия, гіпертелоризм. Хвороба успадковується по аутосомно-рецесивному типу. Ген синдрому Ніймеген був картирований в довгому плечі хромосоми 8 і названий NBS1. Цей ген кодує синтез нібріна - білка з молекулярною масою 95 кДа, що бере участь у відновленні розривів дволанцюгового ДНК. Нібрін (р95) забезпечує взаємодію між двома білками і контролює репарацію парних розривів двохспіральної ДНК, індукованих іонізуючим випромінюванням або нормальними процесами - мейотичними реакціями і мітотичними VDG в зрілих лімфоцитах. На основі відновленої згодом ДНК забезпечується синтез різноманітних специфічних антитіл, Т-клітинних рецепторів. Синтез антитіл і рецепторів забезпечує не тільки саму по собі імунну відповідь, але і дозрівання Т- і В-лімфоцитов. Процеси, що нагадують рекомбінацію генів імуноглобулінів у пацієнтів з синдромом Ніймеген, відбуваються при дозріванні нейронів головного мозку, що, ймовірно, і викликає мікроцефалію, розумові порушення. Одним з основних клінічних проявів NBS є рецидивуючі інфекції з 2-3-річного віку: часті ГРВІ, рідше - отити, ентероколіти, інфекції сечової системи, стоматити, хронічний бронхіт, що пов'язане з дефектами в гуморальній і клітинній ланках імунітету. Виявляють помірну лейкопенію і лімфопенію. Синдром Ніймеген підлягає обов'язковій ранній діагностиці в українського населення у зв’ язку зпоширеністю даного синдрому у слов'ян. 11.Що таке молекулярно-генетичнедослідження? Застосування молекулярно-генетичного аналізу. Молекулярно-генетичнедослідження - визначення певного гену (пряма детекція гену), визначення певних послідовностей нуклеатидів, що супроводжують той чи інший ген. Пряма детекція гену полягає в ампліфікації певного фрагменту гену, відповідного місцю локалізації передбачуваної мутації клітин – це ланцюгова полімеразна реакція. Молекулярно-генетична діагностика застосвується у розшифровці молекулярних механізмів канцерогенезу, виборі адекватного лікування та підвищенні ефективності терапії. А також ідентифікувати певні молекулярно-генетичні аномалії не тільки в гострий період захворювання, але і виявляти залишковий пул пухлинних клітин у стадії клінічної ремісії. Дані щодо наявності пухлинного клону сприяють визначенню ступеня злоякісності і стадії розвитку пухлинного процесу, що значною мірою визначає вибір тактики лікування. А також застосовіється у вивченні генетичної схильності до соматичної патології та імунологічних порушень — супутніх проявів при лікуванні. Вивчення асоціації характеристик системи HLA з виникненням, перебігом та прогнозом перебігу захворювання у хворих на онкогематологічну патологію є вкрай актуальним. 12. Вкажпъ характерні ознаки успадкування аутосомно-домінантних захворювань. Наведітъ приклади найбільшпоширених захворювань. Основними характеристиками аутосомно-домінантного типу успадкування хвороби є наступні:
3. На прояви аутосомно-домінантної патології впливають рівень пенетрантності та експресивності генів. Пенетрантність -пе ймовірність прояву ознаки (хвороби) при яосійстзі відповідного гена, тобто частина індивідів, маючи в генотипі патологічний ген, можуть залишитися здоровими. Безпосередній вплив на пенетрантшеть має вік: з віком вірогідність захворюваняя носіїв може збільшуватися (наприклад, при хореї Гентінгтона) або зменшуватися (при малій формі епілепсії). Експресивність - це ступінь вираженості ознаки (клінічної маніфестації захворювання), яка може коливатися від незначних порушень до важкого перебігу хвороби. При вираженій формі з повною пенетрантністю спостерігається:
5. Гомозиготи народжуються від двож хворих родичів; вони зустрічаються рідко і мають важчу форму захворювання, ніж гетерозиготи (сімейна гіперхолестерикеміл), або ж є летальними (ахондроплазія) чи спонтанно абортуються (хорея Гентінггоиа). Приклади найбільшпоширених захворювань:
13. Вкажітъ характерні ознаки успадкування аутосомно-рецесивних захворювань. Наведіть приклади найбільш поширених захворювань. |