Метаболизм углеводного и липидного обменов. Биохимия
 Скачать 0.82 Mb.
|
Рис. 9. Реакции синтеза уридилдифосфатглюкозы (УДФ-глюкозы)Фосфоглюкомутазаобратимо изомеризует глюкозо-6-фосфат в глюкозо-1-фосфат. Глюкозо-1-фосфат-уридилтрансфераза – энзим, осуществляющий ключевую реакцию синтеза. Её необратимость обусловливается гидролизом высвобождающегося при этом дифосфата (рис. 9). Гликогенсинтаза образует α-1,4-гликозидные связи и удлиняет гликогеновую цепочку, присоединяя первый углеродный атом УДФ-глюкозы к четвертому атому углерода концевого остатка гликогена (рис. 10).  Рис. 10. Химизм реакции гликогенсинтазыАмило-α-1,4-α-1,6-гликозилтрансфераза("гликогенветвящий"фермент) переносит фрагмент (6 остатков глюкозы) на соседнюю цепь, образуя α-1,6-гликозидную связь (рис. 11).  Рис. 11. Роль гликогенсинтазы и гликозилтрансферазы в синтезе гликогенаГликогенолиз Гликоген печенирасщепляется при снижении концентрации глюкозы в крови, прежде всего между приемами пищи. Через 12-18 часов голодания его запасы в органе полностью истощаются. В мышцах количество гликогена уменьшается обычно только во время физической нагрузки – длительной и/или напряженной, т.к. этот полисахарид необходим для обеспечения глюкозой работы самих миоцитов. Из-за отсутствия в них глюкозо-6-фосфатазы находящийся в клетках отрицательно заряженный эфир моносахарида не способен преодолеть цитолемму и выйти в кровь, что позволяет использовать гликоген только для собственных нужд. В гликогенолизе непосредственно участвуют три фермента (рис. 12):
 Рис.12. Работа ключевых ферментов гликогенолиза При этом в одной клетке не могут идти одновременно синтез и распад гликогена – это противоположные процессы с совершенно с разными задачами. Катаболизм и анаболизм гомополисахарида исключают друг друга или, по-другому, они реципрокны. 1.5. Колебания величин глюкозы в крови, методы их изучения Исходя из вышеизложенного, следует сделать вывод о постоянной необходимости поступления глюкозы в кровь. Нормальным ее содержанием в этой биологической жидкости принято считать от 3,3 – 5,5 до 6,1 ммоль/л в зависимости от способа определения. Если ткани непрерывно потребляют глюкозу, то за счет чего поддерживается ее гомеостаз? После приема еды в крови регистрируется гипергликемия (алиментарная) с постепенным ее снижением из-за поступления вещества в клетку. В промежутках между приемами пищи нормогликемию обеспечивает работа печени. При необходимости в гепатоцитах начинает распадаться накопленный в них гликоген. Ключевым ферментом гликогенолиза является фосфорилаза, активность которой стимулируется фосфорилированием, спровоцированным цАМФ. Последний образуется под влиянием аденилатциклазной системы, включающейся под действием адреналина или глюкагона. В результате деятельности фосфорилазы образуется фосфорный эфир глюкозы, имеющий отрицательный заряд, что мешает ему приблизиться к цитолемме, обладающей таким же зарядом, и выйти из клетки. При этих обстоятельствах на первый план выходит процесс, характерный, в основном, для печени, меньшей степени для почек – ГНГ, стимулируемый ГКС. Отсюда объяснимо и возникновение следующего явления: ответная реакция организма на любую стрессовую ситуацию обязательно включает усиленную секрецию двух гормонов: адреналина и кортизола (основного гормона коры надпочечников), что вызывает подобный вариант количественных сдвигов глюкозы крови, так называемую эмоциональную гипергликемию (хотя в роли стрессоров могут выступать не только психологические, но и физические, химические, биологические и социальные факторы). Противоположное состояние – гипогликемия (падения уровня глюкозы крови ниже 3,3 ммоль/л) может быть вызвано либо недостаточным ее поступлением с пищей, либо тяжелой физической нагрузкой; а также регистрироваться у женщин в период лактации, либо развиваться вслед за алиментарной гипергликемией благодаря компенсаторно возникшему гиперинсулинизму. Таким образом, в физиологических условиях постоянный уровень глюкозы поддерживается с помощью создания динамического равновесия между процессами синтеза и распада гликогена в печени. Оно осуществляется за счет регуляции деятельности ключевых ферментов гликогенсинтетазы и фосфорилазы, с помощью обратимого фосфорилирования. Причем если этой реакции подвергается фосфорилаза, то гликогенолиз усиливается и наоборот, дефосфорилирование энзима его угнетает. Подобные модификации гликогенсинтазы вызывают противоположные эффекты. В клинике исследование состояния углеводного обмена с диагностической целью начинают с определения натощак уровня глюкозы крови плюс наличия ее и кетоновых тел в моче. При необходимости проводят пробу с сахарной нагрузкой (дают выпить 100 г глюкозы, растворенной в кипяченой воде). Первый укол осуществляется до приема жидкости, последующие заборы образцов крови проводят с интервалом 30 мин в течение 3-х часов; на основании полученных данных строят кривые, откладывая на оси ординат концентрации моносахарида, а по оси абсцисс – время. Для гликемической кривой у здоровых субъектов характерны следующие признаки. Уже через 15 мин после нагрузки регистрируется рост содержания глюкозы, достигающий максимума к концу первого часа (между 30 и 60 мин), причем цифры превышают исходные не более чем на 50-75%. Затем показатель постепенно падает, а к концу второго часа опускается до значений, наблюдавшихся натощак, или даже к меньшим концентрациям (физиологическая гипергликемия). У лиц с ослабленной в функциональном отношении pancreas уровни глюкозы натощак не должны превышать 6,1 ммоль/л. После нагрузки подъем величин моносахарида идет медленнее, пика достигает после 1,0 -1,5 часов (увеличиваясь в 1,8 -2,0 раза). Спад содержания наблюдается к концу третьего часа (время может растянуться до 4-х часов), не всегда приближенный к исходному уровню. Кроме того для трактовки гликемических кривых используют расчеты различных коэффициентов: а) гликемический коэффициент Бодуэна: КБ= В/А, где А – уровень глюкозы в максимуме подъема; В – исходные величины (натощак). В норме эти цифры составляют 1,3 – 1,5. б) постгликемический коэффициент Рафальского: КР= С/А, где С – концентрация глюкозы через 2 часа после нагрузки; А – исходные величины (натощак). Его нормальные значения составляют 0,90 – 1,04. В клинике используют модификацию пробы с нагрузкой: кровь берут дважды: натощак и спустя 120 мин после нагрузки. Согласно критериям ВОЗ, исходный уровень глюкозы не должен быть выше 5,5 ммоль/л, спустя 2 часа не больше 6,6 ммоль/л. Если же натощак цифры превышали 7,2 ммоль/л, а после проведения теста толерантности к глюкозе они остались выше 7,7 ммоль/л, то это веский аргумент в пользу предиабетического состояния у обследуемого. 1.6. Метаболизм гетерополисахаридов Цепи других углеводсодержащих биополимеров синтезируются с помощью специфических гликозилтрансфераз, которые катализируют последовательный перенос моносахаридных остатков от доноров (различных гликозилнуклеотидов – УДФ, ГДФ–моносахаридов) к субстратам–акцепторам, роль которых могут выполнять или углевод, или полипептид, или липид, выступающие в качестве затравки. Причем образующиеся нитевидные макромолекулы часто формируют ветвистые и крайне разнообразные структуры. Они ответственны за процессы морфогенеза, особенно в эмбриональный и постнатальный периоды, а также за явления специфической адгезии и контактного торможения клеток. Олигосахаридные компоненты, включающиеся в белки (протеогликаны или гликопротеины) в момент посттрансляционной модификации, служат маркерами гормонов, ферментов, транспортных глицидсодержащих протеинов, благодаря чему эти вещества узнаются специфическими рецепторами плазматических и органоидных мембран. Катаболизм данных макромолекул происходит преимущественно путем гидролиза с помощью гликозидаз, которые отщепляют концевые моносахаридные остатки (экзогликозидазы) или олигосахаридные фрагменты (эндогликозидазы) от глюкоконъюгата. Эти ферменты чрезвычайно специфичны к виду моносахарида, его конфигурации, типу связи. Кислые гликозидазы локализованы в лизосомах, нейтральные – в цитозоле; своей деятельностью влияют на взаимодействие клеток и вирусов, на специфический рост трасформированных клеток и т.д. 1.7. Регуляция и патология углеводного обмена Метаболизм углеводов регулируется ЦНС, эндокринной системой, функционированием печени; о его состоянии судят по уровню глюкозы в крови. Механизмы сложны: воздействие на экспрессию или репрессию генов соответствующих энзимов или изменение активности последних. Нервная регуляция углеводного обмена (чаще при стрессе) отличается быстрым и краткосрочным эффектом, причем иннервационный путь стимулирует работу гипоталамо-гипофизарного аппарата, возбуждая деятельность эндокринных желез. Общий неспецифический синдром адаптации (ответ на стресс) включает секрецию катехоламинов (КА) и кортизола. Основной представитель КА – адреналин ускоряет синтез цАМФ, инициирующий каскад реакций фосфоролиза гликогена в печени и мышцах; кроме того он способен индуцировать ГНГ. Являясь нейромедиаторами, катехоламины возбуждают нейроны, увеличивают потребление кислорода повышают мышечный тонус, усиливают сердечную деятельность, т.е. готовят организм к активным действиям. Параллельно с этими явлениями возникает гиперкортицизм, усиливающий протеолиз, обеспечивающий интенсификацию ГНГ за счет роста величин его субстратов – освободившихся аминокислот. Кроме того, эти гормоны являются индукторами ферментов глюконеогенеза и глюкозо-6-фосфатазы, которая гидролизуя эфир глюкозы, способствует ее выходу из клетки в кровь. Развивающаяся под влиянием глюкокортикостероидов (ГКС) и КА гипергликемия обеспечивает ткани энергией, необходимой для ответной реакции на стресс. В процессе эволюции животного мира она использовалась для выполнения усиленной мышечной нагрузки (бегство от хищника или наоборот – требовалось догнать жертву). Человеку подобные механизмы не всегда необходимы (волнение, боль и т.д.), следовательно, возникший избыток глюкозы в клетках может оказать токсический эффект. Поэтому универсальным способом, разрешающим сложившуюся ситуацию, будет усиленная физическая работа. Кроме того гипергликемию вызывает усиленная секреция тироидных гормонов, ускоряющих гликогенолиз в печени. Их синергистом является глюкагон, правда, масштаб действия последнего простирается только на липоциты и гепатоциты. Основным гормоном, поддерживающим динамическое равновесие глюкозы (эугликемию), служит инсулин. Он возбуждает генез ферментов гликолиза, синтеза гликогена, ПФП, одновременно подавляет ГНГ и гликогенолиз. Особенно следует отметить способность гормона повышать проницаемость мембран липо-, мио-, гепатоцитов для глюкозы крови. Таким образом, физиологическое состояние углеводного обмена обеспечивается налаженной сочетанной системой нейрогуморальной регуляции вкупе с работой печени. Патология метаболизма углеводов может носить наследственный и приобретенный характер. Широко распространен такой вид заболеваний, как непереносимость дисахаридов. Среди моногенных заболеваний относительно часто встречается галактоземия, обязательный скрининг, который закреплен в соответствующем указе РФ. Особую опасность для здоровья населения представляют болезни накопления сложных углеводов (гликогенозы, гликопротеинозы, гликолипидозы и др.), обычно имеющие неблагоприятный прогноз (подробнее см. «Патохимия наследственных болезней») С каждым годом растет число больных сахарным диабетом. Это полигенное заболевание, в основе которого лежит абсолютный или относительный дефицит инсулина. Нарушение в функционировании многих других желез внутренней секреции (щитовидной, надпочечников, поджелудочной, половых) гипоталамо-гипофизарной системы также проявляется сдвигами в обмене углеводов (См. «Биологически активные вещества»). Тесты к разделу УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН Выберите из предложенных один правильный ответ или одну правильную комбинацию ответов 1. ПО ХИМИЧЕСКОМУ ОПРЕДЕЛЕНИЮ УГЛЕВОДАМИ НАЗЫВАЮТ а) оксопроизводные многоатомных спиртов б) молекулы из класса карбонильных соединений в) кетокислоты г) гидроксильные производные карбоновых кислот 2. К МОНОСАХАРИДАМ ОТНОСИТСЯ а) сахароза б) мальтоза в) глюкоза г) лактоза 3. ПРЕДСТАВИТЕЛЕМ ДИСАХАРИДОВ ЯВЛЯЕТСЯ а) фруктоза б) лактоза в) гиалуроновая кислота г) крахмал 4. К ГОМОПОЛИСАХАРИДАМ ПРИНАДЛЕЖИТ а) целлобиоза б) крахмал в) хондроитинсульфат г) гепарин 5. АЛЬДОЗОЙ ЯВЛЯЕТСЯ а) фруктоза б) глицериновый альдегид в) диоксиацетон г) рибулоза 6. ФЕРМЕНТЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В ПЕРЕВАРИВАНИИ УГЛЕВОДОВ, ОТНОСЯТСЯ К КЛАССУ а) оксидоредуктаз б) лиаз в) гидролаз г) трансфераз 7. ПРИ ПИЩЕВАРЕНИИ ПРОИСХОДИТ а) расщепление полисахаридов до моносахаридов б) распад моносахаридов до СО2 и Н2О в) расщепление моносахаридов до ацетил-КоА г) распад моносахаридов до лактата 8. В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ КРАХМАЛ ПЕРЕВАРИВАЕТСЯ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ФЕРМЕНТА а) фосфорилазы б) α-амилазы в) лактазы г) сахаразы 9. ФОРМОЙ ДЕПОНИРОВАНИЯ ГЛЮКОЗЫ В КЛЕТКАХ ЧЕЛОВЕКА ЯВЛЯЕТСЯ а) гликоген б) крахмал в) сахароза г) клетчатка 10. В КЛЕТКЕ ДЕПОНИРУЕТСЯ ГЛИКОГЕН, А НЕ ГЛЮКОЗА ПО СЛЕДУЮЩИМ ПРИЧИНАМ 1) гликоген плохо растворим в воде и не влияет на осмотическое давление в клетке 2) накопление свободной глюкозы повышает осмотическое давление 3) разветвленная структура гликогена создаёт большое количество концевых мономеров, которые легко отщепить 4) гликоген хорошо растворим в воде Выберите правильную комбинацию ответов а) 1, 2, 4 б) 1, 3, 4 в) 1, 2, 3 г) 1, 2, 3, 4 11. ИСТОЧНИКОМ ГЛЮКОЗЫ ДЛЯ КРОВИ ЯВЛЯЕТСЯ ГЛИКОГЕН ПЕЧЕНИ, А НЕ МЫШЦ, ПОТОМУ ЧТО 1) в печени имеется глюкозо-6-фосфатаза 2) в мышцах отсутствует глюкозо-6-фосфатаза 3) в мышцах не происходит гидролиз гликогена с высвобождением глюкозы 4) гликоген в мышцах используется как источник энергии Выберите правильную комбинацию ответов а) 1, 2, 3 б) 1, 3, 4 в) 1, 2, 4 г) 1, 2, 3, 4 12. ФОСФОРОЛИЗ ГЛИКОГЕНА – ЭТО ПРОЦЕСС ЕГО РАСЩЕПЛЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ а) фосфорной кислоты б) АТФ в) воды г) ФАД 13. ГЛИКОГЕНФОСФОРИЛАЗА КАТАЛИЗИРУЕТ а) образование глюкозо-6-фосфата б) реакцию с участием АТФ в) образование свободной глюкозы г) образование глюкозо-1-фосфата 14. ФОСФОГЛЮКОМУТАЗА ОТНОСИТСЯ К КЛАССУ а) лигаз б) оксидоредуктаз в) изомераз г) трансфераз 15. ГЛИКОЛИЗ – ЭТО а) расщепление глюкозо-6-фосфата до лактата в анаэробных условиях б) расщепление глюкозо-6-фосфата до ацетата в анаэробных условиях в) расщепление глюкозо-6-фосфата до СО2 и Н2О г) расщепление глюкозо-6-фосфата до пирувата в анаэробных условиях 16. ФЕРМЕНТЫ ГЛИКОЛИЗА НАХОДЯТСЯ В а) эндоплазматическом ретикулуме б) цитозоле в) митохондриях г) лизосомах 17. СУБСТРАТНОЕ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ В ГЛИКОЛИЗЕ ПРОИСХОДИТ В РЕАКЦИИ, КАТАЛИЗИРУЕМОЙ а) гексокиназой б) фосфофруктокиназой в) пируваткиназой г) енолазой 18. ФЕРМЕНТ ГЛИКОЛИЗА АЛЬДОЛАЗА ОТНОСИТСЯ К КЛАССУ а) оксидоредуктаз б) лиаз в) синтетаз г) трансфераз 19. ОСНОВНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГЛИКОЛИЗА а) синтетическое б) регуляторное в) энергетическое г) источник эндогенной воды 20. К ДОСТОИНСТВАМ ГЛИКОЛИЗА МОЖНО ОТНЕСТИ а) способность служить источником глюкозы б) зависимость от наличия кислорода в) образование лактата г) образование АТФ в анаэробных условиях 21. ГЛИКОЛИЗ СЛУЖИТ единственным ИСТОЧНИКОМ ЭНЕРГИИ В а) миокардиоцитах б) эритроцитах в) гепатоцитах г) энтероцитах 22. АЭРОБНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ ДО СО2 И Н2О СОПРОВОЖДАЕТСЯ СИНТЕЗОМ а) 20 молекул АТФ б) 38 молекул АТФ в) 44 молекул АТФ г) 16 молекул АТФ 23. ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ – ЭТО ПРОЦЕСС а) синтеза гликогена б) синтеза глюкозы из жирных кислот в) синтеза глицерина г) синтеза глюкозы из предшественников неуглеводной природы 24. БОЛЬШИНСТВО РЕАКЦИЙ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА ЛОКАЛИЗОВАНО а) в цитозоле б) в митохондриях в) в лизосомах г) в ядре 25. НАКОПЛЕНИЕ ЛАКТАТА ПРИВОДИТ а) к обезвоживанию тканей б) к метаболическому ацидозу в) к метаболическому алкалозу г) к повреждению мембран 26. РИБОЗО-5-ФОСФАТ ОБРАЗУЕТСЯ ГЛАВНЫМ ОБРАЗОМ а) при расщеплении гликогена б) в гликолизе в) в пентозофосфатном пути г) в глюконеогенезе 27. РЕАКЦИИ ОКИСЛИТЕЛЬНОЙ ЧАСТИ ПЕНТОЗОФОСФАТНОГО ПУТИ КАТАЛИЗИРУЮТ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ, КОФЕРМЕНТОМ КОТОРЫХ ЯВЛЯЕТСЯ а) НАД б) ФМН в) HS-КоА г) НАДФ 28. УГЛЕВОДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ ВЫПОЛНЯЮТ СЛЕДУЮЩИЕ ФУНКЦИИ 1) энергетическая 2) рецепторная 3) защитная 4) обезвреживающая 5) структурная Выберите правильную комбинацию ответов: а) 1, 4, 5 б) 2, 3, 4, 5 в) 1, 2, 3, 4, 5 г) 1, 2, 3, 4 29. ПРИЧИНОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ ЯВЛЯЕТСЯ а) голодание б) интенсивная мышечная работа в) гиперсекреция инсулина г) сахарный диабет 30. НОРМАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ СОСТАВЛЯЕТ а) 3,3 – 5,5 ммоль/л б) 5,5 – 7,5 ммоль/л в) 1,5 – 3,5 ммоль/л г) 3,3 – 5,5 мкмоль/л ДЛЯ ПЕДИАТРОВ 31. НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ МОЛОКА ПИЩИ СВЯЗАНА СО СНИЖЕНИЕМ АКТИВНОСТИ В ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОМ СОКЕ ФЕРМЕНТА а) амилазы б) мальтазы в) лактазы г) амило-1,6-гликозидазы 32. ГАЛАКТОЗЕМИЯ ВОЗНИКАЕТ ПРИ НЕДОСТАТКЕ ФЕРМЕНТА а) лактазы б) фосфофруктокиназы в) гексокиназы г) галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы 33. ДИСАХАРИДОЗЫ – ЭТО ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ а) отсутствием дисахаридаз б) отсутствием дисахаридов в) накоплением дисахаридов в кишечнике г) накоплением дисахаридов в печени 34. ГЛИКОГЕНОЗ – ЭТО ЗАБОЛЕВАНИЕ, ПРИ КОТОРОМ а) нарушен распад гликогена б) нарушен синтез гликогена в) нарушено переваривание гликогена г) нарушен синтез глюкозы 35. ПРИ ГЛИКОГЕНОЗАХ РЕКОМЕНДУЕТСЯ а) диета, бедная углеводами б) нормальная диета в) частое кормление малыми порциями г) диета, богатая белками 36. ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ ГАЛАКТОЗЕМИИ НЕОБХОДИМО а) активировать гликолиз б) применять ингибиторы трансфераз в) перевести ребенка на диету без молока и молочных продуктов г) увеличить в пище количество белков 37. ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ ФРУКТОЗЫ НУЖНО ИСКЛЮЧАТЬ ИЗ ПИЩИ а) лактозу б) сахарозу в) мальтозу г) крахмал 38. ОСНОВНЫМ ПРОЯВЛЕНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ГЛИКОГЕНОЗОВ БУДЕТ а) изменение рН крови б) гипергликемия в) гипогликемия г) глюкозурия 39. БЛОК ФЕРМЕНТА – ПЕЧЕНОЧНОЙ ФОСФОРИЛАЗЫ ХАРАКТЕРЕН ДЛЯ а) болезни Мак-Ардля б) болезни Хеуорса в) галактоземии г) фруктоземии 40. ДЛЯ СИНДРОМА ПФАУНДЛЕРА-ХЮРЛЕРА ХАРАКТЕРЕН а) сцепленный с Х-хромосомой тип наследования б) аутосомно-доминантный тип наследования в) аутосомно-рецессивный тип наследования г) материнский тип наследования |