Метаболизм углеводного и липидного обменов. Биохимия

Скачать 0.82 Mb.

Название	Биохимия
Анкор	Метаболизм углеводного и липидного обменов.doc
Дата	25.04.2017
Размер	0.82 Mb.
Формат файла
Имя файла	Метаболизм углеводного и липидного обменов.doc
Тип	Реферат #3298
страница	4 из 6

1 2 3 4 5 6

+

R-С

SКоА

Ацил-КоА
НОН

R-СН₂-СН₂-СSКоА

R-СН-СН₂-СSКоА

Ацил-КоА-ДГ

О

Еноил-КоА-гидратаза

О

ОН

Ацил-КоА

Еноил-КоА

3-гидроксиацил-КоА

НАД⁺ НАДН+Н⁺

Н₃С-СSКоА

3-гидрокси-ацил-КоА-ДГ

О

3-кетоацил-КоА

Ацетил-КоА

Рис. 21. Последовательность реакций β-окисления ацилов ВЖК
Энергетическая ценность β-окисления жирной кислоты

За один цикл β-окисления образуется по 1 молю восстановленных форм ФАД·Н₂ и НАДН+Н⁺. При их включении в дыхательную цепь и при сопряжении ее с окислительным фосфорилированием синтезируются, соответственно 2 и 3 молекулы АТФ. Таким образом, энергетическая ценность одного цикла равна 5 моль АТФ.

Количество подобных оборотов определяется по формуле (n/2)-1, где n –число атомов углерода в цепи, после чего проводится умножение на эту цифру с вычетом 1 молекулы АТФ, затраченной на активацию ВЖК.

Распад жирных кислот с нечетным числом атомов углерода

В организме человека присутствует небольшое количество данных ЖК. Они также подвергаются β-окислению до тех пор, пока не образуется трехуглеродный фрагмент – пропионил-КоА. Последний после специфических преобразований (рис. 22) становится сукцинил-КоА – метаболитом ЦТК или используется в синтезе гема.

АТФ АДФ+Р_i

Гем

ЦТК

СН₃

СО₂

СН₂

Пропионил-КоА-карбоксилаза (вит.Н, Мn²⁺ )

СSКоА

О

СН₃

СООН

СSКоА

О

Метилмалонил-

КоА-эпимераза

СН₃

СООН

СSКоА

О

Метилмалонил-

КоА-мутаза (В₁₂)

СН₂

СSКоА

О

СН₂

СООН

D-метилмалонил-КоА

Пропионил-КоА

L-метилмалонил-КоА

Сукцинил-КоА

Рис. 22. Цепь преобразований пропионил-КоА

Окисление ненасыщенных жирных кислот

Происходит подобным образом, что и насыщенных, но после решения двух проблем: двойные связи природных ЖК имеют цис-конформацию, тогда как линолеил-КоА-гидратаза способна атаковать только транс-формы; двойная связь после отщепления двууглеродного фрагмента от природной непредельной жирной кислоты располагается между 3 и 4 атомами углерода, тогда как фермент действует на двойную связь, локализованную между 2 и 3 атомами. Необходимые преобразования осуществляет линолеил-КоА-изомераза. Второй дополнительный энзим требуется для окисления полиненасыщенных ЖК – 3-гидроксиацил-КоА-эпимераза, который переводит D-3-гидроксиацил-КоА в L-изомер (в реакции дегидрирования могут вступать только L-формы).

2.5. Анаболическая фаза обмена липидов

2.5.1. Синтез высших жирных кислот

Анаболизм жирных кислот осуществляется в трех различных компонентах клетки. Основные этапы собственно синтеза протекают в цитозоле. В митохондриях и эндоплазматической сети происходит дальнейшее наращивание длины цепи ЖК, а также её превращение в ненасыщенную.

Регистрирются следующие цитоплазматические особенности конденсации

ацетил-КоА в пальмитат:

Образование ВЖК идет во всех клетках, но наиболее интенсивно в печени, жировой ткани и лактирующей молочной железе.

Ацетил-КоА – единственный субстрат в синтезе ЖК, является продуктом распада, главным образом, глюкозо-6-фосфата.
Обязательным условием инициации процесса служит наличие малонил-КоА, предварительно образующегося из ацетил-КоА с использованием карбоксибиотина (витамина Н).

Синтез осуществляется с помощью мультиферментного комплекса – синтазы жирных кислот, где центральную роль играет ацил-переносящий белок (АПБ).

Редуктаза этого комплекса в качестве кофермента использует НАДФН+Н⁺, источником которого является пентозофосфатный путь окисления глюкозы.

Ключевая реакция синтеза ВЖК:

От скорости течения этой реакции зависит интенсивность процесса в целом.

Мультиферментная система (рис. 23) принимает на себя оба соединения ацетил-КоА и малонил-КоА (1, 2). С помощью специфической синтазы (3) происходит конденсация данных ацилов с предварительным декарбоксилированием. Получившийся 3-кетоацил, который связан с АПБ-

1 – АПБ-ацетилтрансфераза

2 – АПБ-малонилтрансфераза

3 – 3-кетоацил-АПБ-синтаза

4 – 3-кетоацил-АПБ-редуктаза

5 – 3-гидроксиацил-АПБ-дегидратаза

6 – еноил-АПБ-редуктаза

7 – АПБ (4-фосфопантетеин (В₃))

8 – тиоэстераза

Рис. 23. Строение синтазы высших жирных кислот
участком, в дальнейшем последовательно восстанавливается и дегидратируется с участием соответствующих субъединиц (4, 5, 6). Образованный бутирил под действием АПБ-ацилтрансферазы после переноса связывается с HS-группой, а на освобожденный АПБ-фрагмент вновь садится малонил-КоА (Приложение, рис. 8).

Процесс конденсации повторяется до тех пор, пока не будет синтезирован пальмитоил-АПБ, которая гидролизуется тиоэстеразой до свободной кислоты, преобладающей в организме и служащей предшественником других длинноцепочечных ЖК.

Наращивание цепи жирной кислоты происходит в митохондриях путем присоединения двух атомов углерода, донором которых является ацетил-КоА, а в эндоплазматической сети (ЭПС) – малонил-КоА. Последний органоид содержит мультимолярную ферментативную систему – десатуразу ЖК, центральное место в которой занимает цитохром b5. С ее помощью идет превращение насыщенной жирной кислоты в ненасыщенную, за исключением линолевой и α-линоленовой, которые не способны синтезироваться и должны поступать в организм с пищей (в виде витамина F).

Регуляция синтеза жирных кислот

Субстрат процесса – ацетил-КоА образуется в митохондриях, а их мембраны для него непроницаемы. Проблема перемещения данного соединения решается при помощи челночного механизма. Ацетил-КоА реагирует с оксалоацетатом (ОА), образуется цитрат, который с помощью специфических транспортных белков переносится в цитозоль, где распадается на составные компоненты.

Данное явление провоцируется накоплением в митохондриях этой трикарбоновой кислоты из-за угнетения ЦТК. Выходя из органоида цитрат выступает одновременно в роли предшественника цитозольного ацетил-КоА и положительного модулятора (активатора) ацетил-КоА-карбоксилазы – ключевого фермента биосинтеза ЖК. Когда же жирные кислоты образуются в избытке, они сами становятся аллостерическими ингибиторами данного энзима.

В норме у взрослого человека процессы распада и синтеза жирных кислот сбалансированы. Если калорийность поступающих с пищей углеводов, липидов и белков превышает энергозатраты организма, ЖК, неиспользованные в качестве энергоисточников, депонируются в виде нейтральных жиров в печени и жировой ткани.
2.5.2. Кетогенез и его использование клетками

Каждый цикл β-окисления ВЖК, протекающий в митохондриях, требует для своего окончания свободного НSКоА. Такая форма кофермента обычно получается при альдольной конденсации ацетил-КоА и ОА (в начале ЦТК). Последняя структура образуется из ПВК – основного продукта гликолиза. Снижение его скорости (при голодании, сахарном диабете) замедляет образование ОА, и естественно высвобождение НSКоА, что грозит угнетением β-окисления. Для предотвращения неблагоприятных последствий ацетил-КоА начинает конденсироваться друг с другом, отрывая свободную форму кофермента ацилирования. Результатом подобного генеза являются β-гидроксибутират, ацетоацетат (кетоновые тела). Их соотношение определяется сочетанием НАДН И НАД⁺ (рис. 24).

СО₂

АцетилКоА

АцетилКоА

НОН НSКоА

ГидроксиметилглутарилКоА-синтаза*

ОН

СН₃-С-СН₂-СSКоА

Ацетоацетил-КоА

О

НSКоА

Тиолаза

СН₃

ГМГ-КоА-лиаза

Ацетил-КоА

О

НООС-СН₂-С-СН₂-СSКоА

β-гидрокси-β-метилглутарилКоА

О

СН₃-С-СН₂-С-ОН

Ацетоацетат

О

НАДН+Н⁺ НАД⁺

β-гидрокси-бутират-ДГ

СН₃-СН-СН₂-С-ОН

О

ОН

β-гидроксибутират

СН₃-С-СН₃

Ацетон

О

Рис. 24. Последовательность реакций кетогенеза

Обе кислоты легко выходят в плазму крови (в норме их величины не превышают 30 мг/л) и достигают периферических органов и тканей, где могут использоваться по следующим направлениям:

в качестве энергосубстрата с регенерацией ацетил-КоА, который сгорает в цикле Кребса (рис. 25):

НSКоА

СукцинилКоА Сукцинат

СукцинилКоА-ацетоацетилКоА-трансфераза

СН₃-С-СН₂-СSКоА

Ацетоацетил-КоА

О

Тиолаза

2

Н₃С-СSКоА

Ацетил-КоА

О

СН₃-С-СН₂-С-ОН

Ацетоацетат

О

β-гидрокси-бутират-ДГ

СН₃-СН-СН₂-С-ОН

О

ОН

β-гидроксибутират

Рис. 25. Распад кетоновых тел

б) как предшественники липогенеза – кетоновые тела принимают участие в реакциях синтеза ЖК, ХС и их производных.

Голодание, сахарный диабет провоцируют развитие гиперкетонемии, ацидоза. Для предотвращения этого явления включаются буферные системы, а также при подкислении среды молекула ацетоацетата разрушается до ацетона и СО₂ (рис. 24), которые выделяются через дыхательную систему, а сами кетоновые тела при превышении почечного порога секретируются в мочу (кетонурия).

2.5.3. Биосинтез триацилглицеролов

Данный процесс протекает в печени, жировой ткани и лактирующей молочной железе.

Синтез ТАГов начинается с глицерол-1-фосфата, который может образовываться двумя путями (рис. 26).

Для жировой ткани характерна низкая активность фермента глицеролкиназы, поэтому в липоцитах накопление ТАГ определяется достаточным количеством моносахаридов. Из этих углеводов в гликолизе образуется метаболит – диацилгидроксиацетонфрсфат (ДГАФ), который под действием глицеролфосфатдегидрогеназы с участием НАДН + Н⁺ преобразуется в глицерол-1-фосфат.

Рис. 26. Этапы синтеза триацилглицеролов

Оба компонента нейтрального жира: и ацилВЖК, и глицерол-1-фосфат получаются из фосфорилированной глюкозы (рис. 27). Если в адипоцит и попадёт глицерол, он не способен участвовать в синтезе ТАГ-ов, так как в этих клетках отсутствует глицеролкиназа – фермент, активирующий данный спирт, без чего последний не может вступать в реакции.

Рис. 27. Схема синтеза нейтральных жиров в адипоцитах

2.6. Судьба фосфолипидов в организме

Фосфолипиды (ФЛ) представляют из себя сложные эфиры многоатомных спиртов глицерола или сфингозина с ВЖК и фосфорной кислотой. Для уменьшения величины отрицательного заряда в молекулы включены холин, этаноламин, серин или инозитол (Приложение, рис. 9).

Наибольший вклад в эту группу соединений вносят фосфатидилхолин (ФХ) (50%), чуть меньше фосфатидилэтаноламин (ФЭА) (30%), и20% приходится на остальные формы. Среди тканей самыми богатыми ФЛ являются нервная и мозговая, а мышцы ими обеднены. Содержание фосфолипидов в плазме крови составляет 2,5-3,5 ммоль/л.

Их биосинтез особенно активно осуществляется в печени, хотя регистрируется в других органах и тканях. До стадии образования фосфатидной кислоты генез триацилглицеролов и глицерофосфатидов совпадает (Приложение, рис. 10), а далее вместо включения третьего ацила (чтобы получился нейтральный жир) присоединяется активированный с помощью ЦТФ азотистое основание.

Обращает на себя внимание следующая деталь: чем больше фосфатида используется в генезе ГФ, тем меньше синтезируется ТАГ, т.е. предупреждается жировая трансформация печени.

Распад глицеролфосфатидов подвергаются под действием гидролаз: а) фосфолипазы А₁, б) фосфолипазы А₂, в) фосфолипазы С, г) фосфолипазы Д (Приложение, рис.11).

Сфингофосфолипиды (СФЛ): сфингомиелины и гликолипиды (ганглиозиды, цереброзиды) синтезируются в организме на основе церамида – амида ВЖК и сфингозина. Последний является продуктом взаимодействия пальмитоил-КоА и серина. Деградация фосфорилированных сфингопроизводных происходит с участием сфингомиелиназы и церамидазы.

Гликолипиды разрушаются с помощью ферментов, рвущих гликозидные связи (α и β-галактозидазы, β-глюкозидаза), а также сульфатазы, церамидазы, генетические блоки данных энзимов приводят к грубым повреждениям физического и умственного развития (болезни Гоше, Тея-Сакса, Краббе и др.) (см. «Патохимия наследственных болезней»).

1 2 3 4 5 6

Метаболизм углеводного и липидного обменов. Биохимия

+ R-С

+

R-С