шпоры (Автосохраненный). Липолиз триглицеридов. Бурая жировая ткань. Тканевое окисление глицерина. Энергетическая эффективность

Скачать 0.58 Mb.

Название	Липолиз триглицеридов. Бурая жировая ткань. Тканевое окисление глицерина. Энергетическая эффективность
Анкор	шпоры (Автосохраненный).docx
Дата	22.04.2017
Размер	0.58 Mb.
Формат файла
Имя файла	шпоры (Автосохраненный).docx
Тип	Документы #1447
страница	1 из 7

1 2 3 4 5 6 7

Липолиз триглицеридов. Бурая жировая ткань. Тканевое окисление глицерина. Энергетическая эффективность.

Гидролиз триглицеридов осуществляет панкреатическая липаза. Ее оптимум рН=8, она гидролизует ТГ преимущественно в положениях 1 и 3, с образованием 2 свободных жирных кислот и 2-моноацилглицерола (2-МГ). 2-МГ является хорошим эмульгатором. 28% 2-МГ под действием изомеразы превращается в 1-МГ. Большая часть 1-МГ гидролизуется панкреатической липазой до глицерина и жирной кислоты.В поджелудочной железе панкреатическая липаза синтезируется вместе с белком колипазой. Колипаза образуется в неактивном виде и в кишечнике активируется трипсином путем частичного протеолиза. Колипаза своим гидрофобным доменом связывается с поверхностью липидной капли, а гидрофильным способствует максимальному приближению активного центра панкреатической липазы к ТГ, что ускоряет их гидролиз.

Бурая жировая ткань
Количество	Мало у взрослого человека, много у новорожденного
Локализация	В чистом виде: около почек и щитовидной железы. Смешанная жировая ткань: между лопатками, на грудной клетке и плечах.
Кровоснабжение	Очень хорошее
Строение адипоцитов	В цитоплазме много мелких капелек жира, ядро и органеллы расположены в центре клетки, имеется много митохондрий и цитохромов.
Функция	термогенез

Окисление происходит в матриксе митохондрий. Сначала жирная кислота активируется:
1 .В цитоплазме каждой кислота активируется с использованием КоА-8Н и энергии АТФ.
2.Активная жирная кислота- ацил-КоА - из цитозоля транспортируется в матрикс митохондрий (МХ). КоА-8Н остается в цитозоле, а остаток жирной кислоты - ацил- соединяется с карнитином (от лат.- сагшз- мясо) - карнитин выделен из мышечной ткани) с образованием ацил-карнитина, который поступает в межмембранное пространство МХ. Их межмембранного пространства митохондрий комплекс ацил-карнитин переносится в матрикс МХ. При этом карнитин остается в межмембранном пространстве. В матриксе ацил соединяется с КоА-8Н.
3. Окисление. В матриксе МХ образуется активная жирная кислота, которая в дальнейшем подвергается реакциям окисления до конечных продуктов. При бета- окислении окисляется группа-СН2- в бета- положении жирной кислоты до группы-С-. При этом на двух стадиях происходит дегидрирование: при участии ацилдегидрогеназы (флавиновый фермент, водород переносится на убихинон) и бета-оксиацилдегидрогеназа (акцептор водорода НАД+). Затем бета -кетоацил-КоА при действии фермента тиолазы, распадается на ацетил КоА и ацил-КоА, укороченный на 2 углеродных атома по сравнению с исходным. Этот ацил-КоА вновь подвергается бета-окислению. Многократное повторение этого процесса приводит к полному распаду жирной кислоты до ацил-КоА.
Окисление жирных кислот. Включает 2 этапа: 1.последовательное отщепление от С-конца кислоты двухуглеродного фрагмента в виде ацетил-КоА; 2.окисление ацетил-КоА в цикле Кребса до СО2 и Н2О.
Энергетическая ценность окисления жирных кислот. Стеариновая кислота(С 18) проходит 8 циклов окисления с образованием 9 ацетил-КоА.В каждом цикле окисления образуется 8*5 АТФ=40 АТФ, ацетил-КоА дает 9*12 АТФ=108 АТФ. Итого:148 АТФ, но 1 АТФ расходуется на активацию жирной кислоты в цитозоле, поэтому итог 147 АТФ

β - окисление высших жирных кислот (ВЖК). Энергетическая эффективность процесса (для предельных и непредельных жирных кислот). Влияние тканевого окисления ВЖК на утилизацию глюкозы тканями.

β-окисление — специфический путь катаболизма ЖК с неразветвленной средней и короткой углеводородной цепью. β-окисление протекает в матриксе митохондрий, при котором от С конца ЖК последовательно отделяется по 2 атома С в виде Ацетил-КоА. β-окисление ЖК происходит только в аэробных условиях и является источником большого количества энергии.β-окисление ЖК активно протекает в красных скелетных мышцах, сердечной мышце, почках и печени. ЖК не служат источником энергии для нервных тканей, так как ЖК не проходят через гематоэнцефалический барьер, как и другие гидрофобные вещества.β-окисление ЖК увеличивается в постабсорбтивный период, при голодании и физической работе. При этом концентрация ЖК в крови увеличивается в результате мобилизации ЖК из жировых ткани.

Активация ЖК

Активация ЖК происходит в результате образования макроэргической связи между ЖК и HSКоА с образованием Ацил-КоА. Реакцию катализирует фермент Ацил-КоА синтетаза:

RCOOH + HSKoA + АТФ → RCOSКоА + АМФ+ PPн

Пирофосфат гидролизуется ферментом пирофосфатазой: Н₄Р₂О₇ + Н₂О → 2Н₃РО₄

Ацил-КоА синтетазы находятся как в цитозоле (на внешней мембране митохондрий), так и в матриксе митохондрий. Эти ферменты отличаются по специфичности к ЖК с различной длиной углеводородной цепи.

Транспорт ЖК. Транспорт ЖК в матрикс митохондрий зависит от длины углеродной цепи.

ЖК с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов С) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии. Активация этих ЖК происходит ацил-КоА синтетазами в матриксе митохондрий.ЖК с длинной цепью, сначала активируются в цитозоле (ацил-КоА синтетазами на внешней мембране митохондрий), а затем переносятся в матрикс митохондрий специальной транспортной системой с помощью карнитина. Карнитин поступает с пищей или синтезируется из лизина и метионина с участием витамина С.

В наружной мембране митохондрий фермент карнитинацилтрансфераза I (карнитин-пальмитоилтрансфераза I) катализирует перенос ацила с КоА на карнитин с образованием ацилкарнитина;

Ацилкарнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью карнитинацилкарнитинтранслоказы на внутреннюю поверхность внутренней мембраны митохондрий;

Фермент карнитинацилтрансфераза II катализирует перенос ацила с карнитина на внутримитохондриальный HSКоА с образованием Ацил-КоА;

Свободный карнитин возвращается на цитозольную сторону внутренней мембраны митохондрий той же транслоказой.

Реакции β-окисление ЖК

1. β-окисление начинается с дегидрирования ацил-КоА ФАД-зависимой Ацил-КоА дегидрогеназой с образованием двойной связи (транс) между α- и β-атомами С в Еноил-КоА. Восстановленный ФАДН₂ окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 2 молекул АТФ;

2. Еноил-КоА гидратаза присоединяет воду к двойной связи Еноил-КоА с образованием β-оксиацил-КоА;

3. β-оксиацил-КоА окисляется НАД зависимой дегидрогеназой до β-кетоацил-КоА. Восстановленный НАДН₂, окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 3 молекул АТФ;

4. Тиолаза с участием HКоА отщепляет от β-кетоацил-КоА Ацетил-КоА. В результате 4 реакций образуется Ацил-КоА, который короче предыдущего Ацил-КоА на 2 углерода. Образованный Ацетил-КоА окисляясь в ЦТК, обеспечивает синтез в ЦПЭ 12 молекул АТФ.

Затем Ацил-КоА снова вступает в реакции β-окисления. Циклы продолжаются до тех пор, пока Ацил-КоА не превратится в Ацетил-КоА с 2 атома С (если ЖК имела четное количество атомов С) или Бутирил-КоА с 3 атомами С (если ЖК имела нечетное количество атомов С).

Энергетический баланс окисления насыщенных ЖК

с четным количеством атомов углерода

При активации ЖК затрачивается 2 макроэргической связи АТФ.

При окислении насыщенной ЖК с четным количеством атомов С образуются только ФАДН₂, НАДН₂и Ацетил-КоА.

За 1 цикл β-окисления образуется 1 ФАДН₂, 1 НАДН₂ и 1 Ацетил-КоА, которые при окислении дают 2+3+12=17 АТФ.

Количество циклов при β-окислении ЖК = количество атомов С в (ЖК/2)-1. Пальмитиновая кислота при β-окислении проходит (16/2)-1 = 7 циклов. За 7 циклов образуется 17*7=119 АТФ.

Последний цикл β-окисления сопровождается образованием дополнительной Ацетил-КоА, которая при окислении дает 12 АТФ.

Таким образом, при окислении пальмитиновой кислоты образуется: -2+119+12=129 АТФ.

Суммарное уравнение β-окисления, пальмитоил-КоА:

С₁₅Н₃₁СО-КоА + 7 ФАД + 7 НАД⁺ + 7 HSKoA → 8 CH₃-CO-KoA + 7 ФАДН₂ + 7 НАДН₂

Энергетический баланс окисления насыщенных ЖК

с нечетным количеством атомов углерода

β-окисление насыщенной ЖК с нечетным количеством атомов С в начале идет также как и с четным. На активацию затрачивается 2 макроэргической связи АТФ.

ЖК с 17 атомами С проходит при β-окислении 17/2-1 = 7 циклов. За 1 цикл из 1 ФАДН₂, 1 НАДН₂ и 1 Ацетил-КоА образуется 2+3+12=17 АТФ. За 7 циклов образуется 17*7=119 АТФ.

Последний цикл β-окисления сопровождается образованием не Ацетил-КоА, а Пропионил-КоА с 3 атомами С.

Пропионил-КоА карбоксилируется с затратой 1 АТФ пропионил-КоА-карбоксилазой с образованием D-метилмалонил-КоА, который после изомеризации, превращается сначала в L-метилмалонил-КоА, а затем в Сукцинил-КоА. Сукцинил-КоА включается в ЦТК и при окислении дает ЩУК и 6 АТФ. ЩУК может поступать в глюконеогенез для синтеза глюкозы. Дефицит витамина В₁₂ приводит к накоплению в крови и выделению с мочой метилмалонила. При окислении ЖК образуется: -2+119-1+6=122 АТФ.

Суммарное уравнение β-окисления ЖК с 17 атомами С:

С₁₆Н₃₃СО-КоА + 7 ФАД + 7 НАД⁺ + 7 HSKoA → 7 CH₃-CO-KoA + 1 C₂H₅-CO-KoA + 7 ФАДН₂ + 7 НАДН₂

Энергетический баланс окисления ненасыщенных ЖК

с четным количеством атомов углерода

Около половины ЖК в организме человека ненасыщенные. β-окисление этих кислот идёт обычным путём до тех пор, пока двойная связь не окажется между 3 и 4 атомами С. Затем фермент еноил-КоА изомераза перемещает двойную связь из положения 3-4 в положение 2-3 и изменяет цис-конформацию двойной связи на транс-, которая необходима для β-окисления. В этом цикле β-окисления, так как двойная связь в ЖК уже имеется, первая реакция дегидрирования не происходит и ФАДН₂ не образуется. Далее циклы β-окисления продолжаются, не отличаясь от обычного пути.

Энергетический баланс рассчитывается также как и для насыщенных ЖК с четным количеством атомов С, только на каждую двойную связь недосчитывают 1 ФАДН₂ и соответственно 2 АТФ.

Суммарное уравнение β-окисления пальмитолеил-КоА:

С₁₅Н₂₉СО-КоА + 6 ФАД + 7 НАД⁺ + 7 HSKoA → 8 CH₃-CO-KoA + 6 ФАДН₂ + 7 НАДН₂

Энергетический баланс β-окисления пальмитолеиновой кислоты: -2+8*12+6*2+7*3=127 АТФ.

Голод, физическая нагрузка → ↑ глюкагон, ↑ адреналин → липолиз ТГ в адипоцитах → ↑ ЖК в крови → ↑ β-окисление в аэробных условиях в мышцах, печени → 1) ↑АТФ; 2) ↑АТФ, ↑НАДH₂, ↑Ацетил-КоА, (↑ЖК) → ↓ гликолиз → ↑ экономию глюкозы, необходимую для нервной ткани, эритроцитов и т.д.

Пища → ↑ инсулин → ↑ гликолиз → ↑ Ацетил-КоА → ↑ синтез малонил-КоА и ЖК

↑ синтез малонил-КоА → ↑ малонил-КоА → ↓ карнитинацилтрансферазы I в печени → ↓ транспорт ЖК в матрикс митохондрий → ↓ ЖК в матриксе → ↓ β-окисление ЖК

Биосинтез ВЖК. Строение пальмитатсинтазного комплекса. Химизм и регуляция процесса.

Синтез пальмитиновой кислоты

Образование малонил-КоА

Первая реакция синтеза ЖК — превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Это регуляторная реакция в синтезе ЖК катализируется ацетил-КоА-карбоксилазой.

Ацетил-КоА-карбоксилаза состоит из нескольких субъединиц, содержащих биотин.

Реакция протекает в 2 стадии:

1) СО₂+биотин + АТФ → биотин-СООН + АДФ + Фн

2) ацетил-КоА + биотин-СООН → малонил-КоА + биотин

Ацетил-КоА-карбоксилаза регулируется несколькими способами:

3) Ассоциация/диссоциация комплексов субъединиц фермента. В неактивной форме ацетил-КоА-карбоксилаза представляет собой комплексы, состоящих из 4 субъединиц. Цитрат стимулирует объединение комплексов, в результате чего активность фермента увеличивается. Пальмитоил-КоА вызывает диссоциацию комплексов и снижение активности фермента;

2) Фосфорилирование/дефосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы. Глюкагон или адреналин через аденилатциклазную систему стимулируют фосфорилирование субъединиц ацетил-КоА карбоксилазы, что приводит к ее инактивации. Инсулин активирует фосфопротеинфосфатазу, ацетил-КоА карбоксилаза дефосфорилируется. Затем под действием цитрата происходит полимеризация протомеров фермента, и он становится активным;

3) Длительное потребление богатой углеводами и бедной липидами пищи приводит к увеличению секреции инсулина, который индукцирует синтез ацетил-КоА-карбоксилазы, пальмитатсинтазы, цитратлиазы, изоцитратдегидрогеназы и ускоряет синтез ЖК и ТГ. Голодание или богатая жирами пища приводит к снижению синтеза ферментов и, соответственно, ЖК и ТГ.

Образование пальмитиновой кислоты

После образования малонил-КоА синтез пальмитиновой кислоты продолжается на мультиферментном комплексе — синтазе жирных кислот (пальмитоилсинтетазе).

Пальмитоилсинтаза - это димер, состоящий из двух идентичных полипептидных цепей. Каждая цепь имеет 7 активных центров и ацилпереносящий белок (АПБ). В каждой цепи есть 2 SH-гpyппы: одна SH-гpyппa принадлежит цистеину, другая — остатку фосфопантетеиновой кислоты. SH-группа цистеина одного мономера расположена рядом с SH-группой 4-фосфопантетеината другого протомера. Таким образом, протомеры фермента расположены «голова к хвосту». Хотя каждый мономер содержит все каталитические центры, функционально активен комплекс из 2 протомеров. Поэтому реально синтезируются одновременно 2 ЖК.

Этот комплекс последовательно удлиняет радикал ЖК на 2 атома С, донором которых служит малонил-КоА.

Реакции синтеза пальмитиновой кислоты

1) Перенос ацетила с КоА на SH-группу цистеина ацетилтрансацилазным центром;

2) Перенос малонила с КоА на SH-группу АПБ малонилтрансацилазным центром;

3) Кетоацилсинтазным центром ацетильная группа конденсируется с малонильной с образованием кетоацила и выделением СО₂.

4) Кетоацил восстанавливается кетоацил-редуктазой до оксиацила;

5) Оксиацил дегидратируется гидратазой в еноил;

6) Еноил восстанавливается еноилредуктазой до ацила.

В результате первого цикла реакций образуется ацил с 4 атомами С (бутирил). Далее бутирил переносится из позиции 2 в позицию 1 (где находился ацетил в начале первого цикла реакций). Затем бутирил подвергается тем же превращениям и удлиняется на 2 атома С (от малонил-КоА).

Аналогичные циклы реакций повторяются до тех пор, пока не образуется радикал пальмитиновой кислоты, который под действием тиоэстеразного центра гидролитически отделяется от ферментного комплекса, превращаясь в свободную пальмитиновую кислоту.

Суммарное уравнение синтеза пальмитиновой кислоты из ацетил-КоА и малонил-КоА имеет следующий вид:

CH₃-CO-SKoA + 7 HOOC-CH₂-CO-SKoA + 14 НАДФН₂ → C₁₅H₃₁COOH + 7 СО₂ + 6

Н₂О + 8 HSKoA + 14 НАДФ⁺

Синтез ЖК из пальмитиновой и других ЖК

Удлинение ЖК в элонгазных реакциях

Удлинение ЖК называется элонгацией. ЖК могут синтезироваться в результате удлинение в ЭПР пальмитиновой кислоты и других более длинных ЖК. Для каждой длины ЖК существуют свои элонгазы. Последовательность реакций аналогична синтезу пальмитиновой кислоты, однако в данном случае синтез идет не на АПБ, а на КоА. Основной продукт элонгации в печени — стеариновая кислота. В нервных тканях образуются ЖК с длинной цепью (С=20-24), необходимые для синтеза сфинголипидов.

Синтез ненасыщенных ЖК в десатуразных реакциях

Включение двойных связей в радикалы ЖК называется десатурацией. Десатурация ЖК происходит в ЭПР в монооксигеназных реакциях, катализируемых десатуразами.

Стеароил-КоА-десатураза – интегральный фермент, содержит негеминовое железо. Катализирует образование 1 двойной связи между 9 и 10 атомами углерода в ЖК. Стеароил-КоА-десатураза переносит электроны с цитохрома b₅ на 1 атом кислород, при участии протонов этот кислород образует воду. Второй атом кислорода включается стеариновую кислоту с образованием её оксиацила, который дегидрируется до олеиновой кислоты.

Десатуразы ЖК, имеющиеся в организме человека, не могут образовывать двойные связи в ЖК дистальнее девятого атома углерода, поэтому ЖК семейства ω-3 и ω-6 не синтезируются в организме, являются незаменимыми и обязательно должны поступать с пищей, так как выполняют важные регуляторные функции. Основные ЖК, образующиеся в организме человека в результате десатурации — пальмитоолеиновая и олеиновая.

Синтез α-гидрокси ЖК

В нервной ткани происходит синтез и других ЖК — α-гидроксикислот. Оксидазы со смешанными функциями гидроксилируют С₂₂ и С₂₄ кислоты с образованием цереброновой кислоты обнаруживаемой только в липидах мозга.

4.Пути использования ацетил КоА. Механизм образования и значение ацетоуксусной кислоты. Биосинтез кетоновых тел. Кетоацидоз.

На первой стадии из двух молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА:

Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (ацетоацетил-КоА-тиолазой). Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Реакция протекает под влиянием фермента гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы:

синтез кетоновых тел

Образовавшийся β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА способен под действием гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА:

синтез кетоновых тел

Ацетоуксусная кислота способна восстанавливаться при участии НАД-зависимой D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы; при этом образуется D-β-гидроксимасляная кислота (D-β-гидроксибутират). Следует еще раз подчеркнуть, что фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры:

Существует также и второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации двух молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в свободную ацетоуксусную кислоту. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой):

Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая. В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях. При патологических состояниях (например, у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании, а также у животных с острым аллоксановым диабетом) концентрация кетоновых тел в крови увеличивается и может достигать 20 ммоль. Такое состояние, которое получило название кетоза, возникает в тех случаях, когда скорость образования кетоновых тел превышает способность периферических тканей их утилизировать.

В последние годы начали постепенно накапливаться данные, указывающие на важную роль кетоновых тел в поддержании энергетического гомеостаза. Кетоновые тела - своего рода поставщики топлива для мышц, мозга, почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. Печень в этом смысле является исключением, она не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала.

В периферических тканях β-гидроксимасляная кислота окисляется до ацетоуксусной кислоты, а последняя активируется с образованием соответствующего КоА-эфира (ацетоацетил-КоА).

Существует два ферментативных механизма активации ацетоуксусной кислоты. Первый путь -это использование АТФ и HS-КоА аналогично тому, как при активации жирных кислот:

активация ацетоуксусной кислоты

Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой, или тиокиназой. Второй путь активации - это перенос КоА от сукцинил-КоА на ацетоуксусную кислоту:

активация ацетоуксусной кислоты

Данная реакция катализируется ферментом сукцинил-КоА-ацетоацетат-трансферазой. Возможно, что биологически более важным является именно этот путь активации ацетоацетата.

Образовавшийся в ходе этих реакций ацетоацетил-КоА подвергается далее тиолитическому расщеплению с образованием двух молекул ацетил-КоА:

А уже ацетил-КоА, как это известно, окисляется в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса) до СО₂ и Н₂0.

1 2 3 4 5 6 7