ФГАОУ ВПО «Северо-Восточного Федерального Университета имени М.К.Аммосова»
Медицинский институт
Реферат
«Простагландины»
Выполнила: Студентка 3-го курса
МИ группы ФАРМ 301-1, Семенова Н.А.
Проверила: доцент кафедры биохимии и
Биотехнологии, к.б.н., Соловьева М.И.
Якутск 2015 год
Оглавление
Введение 2
История 3
Понятие, структура и номенклатура простагландинов 5
Биосинтез 7
Роль и функции, применение 10
Простагландины в фармакологии 12
Применение простагландинов в офтальмологии 15
Простагландины в косметологии 18
Препараты группы простагландинов 19
Заключение 20
Использованная литература 20
Введение
Простагландины – вещества, влияющие на различные процессы в организме. Чем же вызван огромный интерес к простагландинам химиков, физиологов, биохимиков, фармакологов, клиницистов? Этот интерес безусловно связан с необычайно высокой биологической активностью простагландинов, их прямым или опосредованным участием во многих физиологических процессах. Исключительно важна роль простагландинов и тромбоксанов (сейчас их объединяют под общим названием простаноиды) в работе кровеносной системы, в репродуктивной функции, они принимают участие в развитии воспалительных процессов и иммунного ответа. С действием простагландинов связаны побочные эффекты (язвенная болезнь и язва желудка) аспирина - всем известного прекрасного жаропонижающего и болеутоляющего средства, возможно, и одна из форм гемофилии.
Простагландины представляют собой местные гормоны, играющие роль регуляторов клеточного метаболизма и функциональной активности тех клеток, в которых они образуются. Тип, количество синтезируемых простагландинов и характер их биологического действия значительно варьируют в зависимости от вида ткани, а также действия многих внутриклеточных и внеклеточных факторов (концентрация ионов, активность ферментов, напряжение кислорода и др.).
История
Простагландины – группа биогенных веществ, которые оказывают влияние на различные процессы в организме.
Еще в начале нашего века было известно, что водные и спиртовые экстракты, полученные из везикулярных (парных половых) желез многих видов животных и предстательной железы (простаты) человека, понижают кровяное давление у собак и кроликов. Тогда же было сделано предположение о существовании в предстательной железе "неизвестного сосудистого гормона". До 30-х годов это вещество оставалось загадочным; правда, никто из исследователей и не пытался выделить его из таких экстрактов и дать ему характеристику.
Ульф фон Эйлер, шведский физиолог, с чьим именем связывают открытие простагландинов, обнаружил их (вернее, одно вещество) случайно в 1934 - 1936 гг., пытаясь изучить известную в то время субстанцию Р - вещество белковой природы, обладающее способностью понижать кровяное давление и стимулировать сокращение стенок кишечника. Однако, вопреки ожиданию, активное вещество экстрактов предстательной железы и семенной жидкости он обнаружил во фракции жирорастворимых кислот, а не в белковой фракции. У. Эйлер описал некоторые химические и фармакологические свойства активного экстракта, назвал его простагландином (от prostate glond), и предположил, что простагландин имеет широкое регуляторное значение в организме. Но ни выделить вещество в чистом виде, ни изучить химическую структуру в то время не позволял примитивный уровень аналитических способов исследования.
Работу над простагландинами продолжил ученик Эйлера С. Бергстрем, перед которым стояла задача выделить в кристаллическом виде активное начало, т.е. простагландин, из экстрактов простаты и семенной жидкости баранов. Вначале С. Бергстрему удалось сделать немногое: он выяснил только, что простагландин находится во фракциях вместе с ненасыщенными жирными оксикислотами, и вынужден был прервать дальнейшие исследования на несколько лет. Одной из главных причин, обусловивших этот перерыв, были затруднения с исходным материалом для выделения простагландинов - везикулярными железами барана, самым богатым простагландинами источником. Но поскольку уже к тому времени биохимики и фармакологи заинтересовались простагландинами, в 1956 г. в ряде стран северного полушария была организована специальная программа исследований простагландинов, в которую вошел и сбор замороженных везикулярных желез барана.
Уже в следующем году С. Бергстрем и Дж. Шьевалл получили несколько миллиграммов индивидуального вещества в кристаллическом состоянии и назвали его простагландин F за его растворимость в фосфатном буфере. Полученного количества хватило лишь на то, чтобы установить, что простагландин F - это ненасыщенная жирная кислота, определить температуру его плавления и продемонстрировать способность в концентрации всего 5 " 10- 9 г в 1 мл раствора давать хороший эффект по сокращению гладкой мышцы. Затем в кристаллическом же состоянии было получено еще одно вещество подобного типа - простагландин Е (обозначение возникло от слова ester - эфир, которым извлекался этот простагландин). Оба соединения были одинакового молекулярного веса и очень сходного строения, но в корне различались биологическими свойствами: простагландин Е понижал кровяное давление, а простагландин F сокращал гладкую мускулатуру.
Работы по простагландинам развивались быстрыми темпами, и за 1972 - 1976 годы С. Бергстрем, Б. Самуэльссон и Дж. Вейн получили в чистом виде еще 10 простагландинов, установили их структуру и определили биологические свойства. В 1979 г. Б. Самуэльссон с коллегами открыл еще один тип соединений - близкие простагландинам лейкотриены.
Выделение простагландинов, изучение структуры и свойств - работа чрезвычайно трудная: мало того что их концентрации в объектах выделения очень низки, вещества эти крайне неустойчивы, они теряют свою биологическую активность, по которой следят за веществом в ходе его выделения, в течение 1 - 2 мин. Недаром за исследования простагландинов С. Бергстрему, Б. Самуэльссону и Дж. Вейну в 1982 г. была присуждена Нобелевская премия.
В последнее десятилетие простагландины и родственные им биологически активные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом пристального внимания исследователей. Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, водно-солевой обмен и др. Имеются данные о том, что простагландины, вероятно, не являются «истинными» гормонами, хотя некоторые авторы считают их «локальными, местными гормонами», однако было показано, что они модулируют действие гормонов. Биологические эффекты простагландинов, по-видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды.
Сейчас известно уже около 30 природных простаноидов. Они разделены на группы A, B, C, D, E, F, G, I. Краткое обозначение простаноидов складывается из двух букв английского prostaglandine и tromboxane или русского написания, третья буква в этом обозначении указывает на принадлежность к той или иной группе, например: PGF, ПГF - простагландин F; ТхА, ТксА - тромбоксан А. Простагландины каждого типа разделяют на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии в зависимости от числа двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии П. обозначают ПГЕ2 (PGE2), ПГД1 (PGD1), ПГН2 (PGH2) и т.д.
Понятие, структура и номенклатура простагландинов
Простагландины ( ПГ ) представляют собой ненасыщенные жирные кислоты с 20 углеродными атомами, окружающими скелет молекулы простаноевой кислоты. Различают четыре серии натуральных простагландинов: Е, F, А и В. Особый интерес в репродуктивной физиологии представляют соединения серии Е и F.
Это биологически активные липиды, представляющие собой производные гипотетич. простановой к-ты и различающиеся положением заместителей и двойных связей в циклопентановом кольце и боковых цепях. По химическому строению простагландины относятся к 20–углеродным жирным кислотам, содержащим 5–углеродное лактонное кольцо (рис. 1). По строению этого кольца ПГ делят на подгруппы: ПГD, ПГE, ПГF, ПГ I (простациклины), TxA2 (тромбоксан) и др. Кроме того, при обозначении классов ПГ у каждой буквы указывается цифровой индекс, обозначающий общее число двойных связей в боковых углеводородных цепях, и индекс a или b, обозначающий расположение ОН–группы в положении С–9 по отношению к горизонтальной плоскости молекулы.
Источником для образования ПГ являются ненасыщенные жирные кислоты (НЖК), которые поступают в организм с пищей и в фосфорилированном виде входят в структуру мембран клеток. При нарушении структуры клеточных мембран из НЖК под воздействием фосфолипазы А2 образуется арахидоновая кислота. К увеличению содержания свободных НЖК приводят различные патогенные воздействия, вызывающие разрушение клеточных мембран. В физиологических условиях выходу НЖК способствуют катехоламины, брадикинин, ангиотензин II и другие факторы, активизирующие фосфолипазы. Под воздействием фермента циклооксигеназы из арахидоновой кислоты образуются первичные эндоперекиси (нестабильные простагландины). В последующем под влиянием антиокислительных систем клеток к кислороду присоединяется водород с образованием гидроксилов в кольце и боковых цепях и формируется молекула стабильных ПГ. Простагландины быстро метаболизируются во всех тканях, особенно в легких, печени, почках, селезенке. Схематично процесс образования ПГ изображен на рис. 2.
В химически чистом виде первые простагландины были получены в 1957 г. Бергстремом и соавторами. В настоящее время открыто 14 простагландинов, из которых 13 обнаружены в семенной жидкости человека. Предшественниками простагландинов в организме являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности линолевая и арахидоновая. Из семенников и ряда других органов выделен также специфический фермент - простагландин-синтаза, катализирующая синтез этих веществ. Химическое строение известных к настоящему времени простагландинов можно представить в виде схемы (рис. 3)
Как видно из представленных структурных формул, для всех 14 простагландинов общими и характерными свойствами является, помимо общего числа, 20 углеродных атомов, наличие циклопентанового кольца, двух боковых цепей, двойной связи между C13- и С14-атомами и гидроксильной группы у С15-атома; для биологической активности простагландинов эта последняя функциональная группа оказалась весьма существенной. Видно также, что в зависимости от типа строения циклопентанового кольца простагландины делятся на четыре основные группы, обозначаемые латинскими буквами: простагландины Е (сокращенно ПГ-Е), F (ПГ-F), А (ПГ-А) и В (ПГ-В); внутри группы простагландины различаются количеством и местоположением двойных связей, что обозначается в виде цифрового индекса внизу буквы.
Простагландины (рис. 4) обозначают символами, например PG А, где PG обозначает слово "простагландин", а буква А обозначает заместитель в пятичленном кольце в молекуле эйкозаноида.
Каждая из указанных групп простагландинов состоит из 3 типов молекул, отличающихся по числу двойных связей в боковых цепях. Число двойных связей обозначают нижним цифровым индексом, например, PG Е2.
Число двойных связей в боковых цепях простагландинов зависит от структуры предшественника - полистовой кислоты, из которой образовались простагландины. Две двойные связи полиеновой кислоты используются при образовании кольца в молекуле простагландина, а количество оставшихся двойных связей в радикалах, связанных с кольцом, определяет серию простагландина: 1 - если одна двойная связь, 2 - если две двойные связи и 3 - если в радикалах имеются три двойных связи. Молекулы простагландинов имеют скелет из 20 атомов С и содержат обычно в положении 15 гидроксигруппу. В зависимости от строения цикла и характера боковых групп в нем различают простагландины типов А, В, С, D, Е, F, H, I и J (типы колец приведены на ф-лах II-X; простагландины G, или PGG, отличаются от PGH наличием в положении 15 группы ООН вместо группы ОН). Цифры в ниж. индексе букв обозначают кол-во двойных связей в боковых цепях (у простагландинов типа F иногда в ниж. индексе ставится также греч. буква a или b, указывающая на ориентацию группы ОН в положении 9 относительно плоскости цикла -соотв. за или перед плоскостью цикла)-см., напр. ф-лы соед. РGF2a (XI) и PGE1 (XII).
Простагландины и их производные обнаружены практически во всех клетках млекопитающих [впервые выделены из пузырьковидной (везикулярной) железы]. Найдены также у многих других позвоночных и беспозвоночных (напр., у птиц, лягушек, карпов, акул, крабов, коралловых полипов, у нек-рых насекомых) и в ряде растений. Их содержание в большинстве тканей невелико (неск. мкг/г и менее). Единственный богатый природный источник простагландинов-горгониевые кораллы (Plexaura homo-malla), в которых содержание PGA2 и его производных достигает 1,5-2% от сухого веса. В кораллах найдены также биологически активные простагландиноподобные в-ва (простаноиды), отличающиеся от простагландинов расположением функц. групп, напр. клавулон I(ХIII) и пунагландин (XIV).
Биосинтез
Простагландины синтезируются практически во всех органах и тканях, но не накапливаются в них, а образуются по мере необходимости под действием различных нейрогенных, физических, химических и других стимулов. В этом процессе участвует многокомпонентная система, условно называемая простагландин-синтетазой, которая катализирует превращение полиненасыщенных эссенциальных жирных кислот в эндоперекиси и последующую изомеризацию эндоперекисей в простагландины. Ферментативная трансформация эссенциальных жирных кислот была доказана в 1964 г. двумя группами исследователей: P. van Dorp и соавт. в Голландии и В. Sarauelsson и соавт. в Швеции. Простагландин-синтетаза обнаружена почти во всех органах и тканях человека и животных, в том числе в микросомальной фракции клеток крови (тромбоцитов и лейкоцитов) и сосудистой стенки.
В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма и сотр., что предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд ее производных, дигомо-γ-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглице-ринов (фосфолипидов) биомембран под действием специфических фосфоли-паз А (или С) в зависимости от ферментативного пути превращения дает начало простагландинам и лейкотриенам по схеме (рис. 5).
Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируются циклооксигеназой, точнее простаглан-дин-синтазой (КФ 1.14.99.1). В настоящее время известны данные о биосинтезе основных простаноидов (рис. 6). Центральным химическим процессом биосинтеза является включение молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют циклизацию с образованием промежуточных продуктов – простагландинэндоперекисей PG2[H2], обозначаемых PGG2и PGH2; последние под действием проста-гландин-изомераз превращаются в первичные простагландины. Различают 2 класса первичных простагландинов: растворимые в эфире простагланди-ны PGE и растворимые в фосфатном буфере простагландины PGF. Каждый из классов делится на подклассы: PGE1, PGE2, PGF1, PGF2и т.д. Простациклины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных продуктов при участии отличных отизомераз ферментов. Детали механизма биосинтеза простаноидов пока до конца не выяснены, как и пути ихокисления до конечных продуктов обмена.
Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкие мышцы пищеварительного тракта, репродуктивные и респираторные ткани, на тонус сосудов, модулируют активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение, процессы воспаления (медиаторы), скорость почечного кровотока; биологическое действие их опосредовано путем регуляции синтеза цАМФ.
Тромбоксан А, в частности тромбоксан А2 (ТхА2), синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме из PGH2под действием тромбоксансинта-зы (см. рис. 6); из ТхА2 образуются остальные тромбоксаны. Они вызывают агрегацию тромбоцитов, способствуя тем самым тромбообразова-нию, и, кроме того, оказывают самое мощное сосудосуживающее действие из всех простагландинов.
Простациклин (PGI2) синтезируется преимущественно в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет в противоположность тромбоксану гладкие мышечные волокна сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.
Следует указать также на особое значение соотношения в крови тромбо-ксаны/простациклины, в частности TxA2/PGI2для физиологического статуса организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагрегация тромбоцитов. Выдвинуто предположение о важности баланса TxA2/PGI2для регуляции функции тромбоцитов in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза, тромботической болезни и т.д.
На рис. 6 представлены также пути катаболизма простаноидов. Начальной стадией катаболизма «классических»простагландинов является стереоспецифическое окисление ОН-группы у 15-го углеродного атома с образованием соответствующего 15-кетопроизводного. Фермент, катализирующий эту реакцию,– 15-оксипростагландиндегидрогеназа открыт в цитоплазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путем химического расщепления до тромбоксана В2, или путем окисления дегидрогеназой либо редуктазой. Аналогично PGI2(простацик-лин) быстро распадается до 6-кето-РGF1α in vitro, a in vivo инактивируется окислением 15-оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15-ди-кето-РGF1α.
Второй путь превращения арахидоновой кислоты – липоксигеназный путь (рис. 7) – отличается тем, что дает начало синтезу еще одного класса биологически активных веществ – лейкотриенов. Характерная особенность структуры лейкотриенов заключается в том, что она не содержит циклической структуры, хотя лейкотриены, как и простаноиды, построены из 20 углеродных атомов. В структуре лейкотриенов содержатся четыре двойные связи, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы с глутатионом или с его составными частями (лейкотриен D может далее превращаться в лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В частности, лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, пищеварительного тракта, регулируют тонус сосудов (оказывают сосудосуживающее действие) и стимулируют сокращение коронарных артерий. Катаболические пути лейкотриенов окончательно не установлены.
Таким образом, благодаря своему широкому распространению в тканях и высокой и разносторонней биологической активности простагландины (и вообще простаноиды) и лейкотриены находят все более широкое применение в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов. Эти обстоятельства стимулируют проведение дальнейших исследований как по пути поиска новых простаноидов, так и по пути химического синтеза их аналогов с защищенными функциональными группами, более стабильными при введении в организм.
Роль и функции, применение
Простагландины обладают разнообразной физиологической активностью, активны в низких концентрациях (10-9 М и менее). Они участвуют в поддержании гомеостаза организма, в воздействии на болевые рецепторы, регулировании иммунного ответа (напр., PGE1), в родовой деятельности (напр., PGE2 стимулирует роды, PGF2a снижает секрецию прогестерона, необходимого для имплантации в матке оплодотворенной яйцеклетки), поддерживают в открытом состоянии грудной проток плода во время беременности, вызывают сокращение (простагландины типа F) или расширение (простагландины типа Е) бронхов и трахеи, усиливают воспалительную реакцию, вызванную ожогами или др. повреждениями (способность аспирина ослаблять воспалит. состояние связана с тем, что он необратимо ингибирует циклооксигеназу). Кроме того, простагландины обусловливают повышение температуры тела, оказывают седативное и транквилизирующее действие, стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железой, тормозят желудочную секрецию, способны опосредовать и модулировать действие других биологических стимулов, простагландины разных типов могут действовать как синергисты или антагонисты. Так, баланс между уровнем простациклина PG12 (ингибирует агрегацию тромбоцитов, расширяет артерии) и тромбоцитарным ТХА2 (индуцирует агрегацию тромбоцитов, сужает артерии) - важный компонент гемостаза (поддерживает постоянный состав крови). Простагландины типов A, J и D оказывают противовирусное действие, а простагландины типов J, D и их А -производные проявляют высокую прртивоопухолевую активность. Вследствие чрезвычайно быстрого распада в организме простагландины действуют, в отличие от гормонов, вблизи места секреции.
Отличительными особенностями простагландинов как гормонов являются следующие свойства. Во-первых, как было уже отмечено, они синтезируются практически во всех органах и тканях, а не в специализированных железах внутренней секреции. Во-вторых, имеются доказательства тесной взаимосвязи действия простагландинов с действием ряда других гормональных веществ и с системой аденилатциклаза - цАМФ. И, наконец, простагландины обладают широким спектром биологического действия: оказывают влияние на гемодинамику почек, сократительную деятельность гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, секрецию стероидных гормонов, на жировой и водно-солевой обмен и др. Имеются веские основания считать, что биологические эффекты простагландинов внутри клеток опосредованы через цАМФ и цГМФ.
Биологическое действие простагландинов многообразно благодаря не только биологической поливалентности индивидуальных П. , но и большому их разнообразию. Простагландины F1 и D2 вызывают сокращение бронхов, а простагландин Е2 — их расслабление. Тромбоксан А2 сокращает стенки кровеносных сосудов и повышает АД, а простагландин I2 оказывает сосудорасширяющее действие, сопровождающееся гипотензивным эффектом. Антагонистические взаимоотношения между тромбоксаном А2 и простагландином I2 проявляются и при их действии на систему свертывания крови: тромбоксан А2 является мощным природным индуктором агрегации тромбоцитов, а простагландин I2, синтезирующийся в стенках кровеносных сосудов, выполняет в организме человека и животных роль ингибитора агрегации тромбоцитов. Соотношение простагландина I2 и тромбоксана А2 имеет важное значение для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы.
Простагландины необходимы для процесса овуляции; они влияют на продвижение яйцеклетки и подвижность сперматозоидов, на сократительную деятельность матки, а также необходимы для нормальной родовой деятельности: слабую родовую активность и перенашивание беременности связывают с недостатком П. , а повышенное образование простагландинов может стать причиной самопроизвольных абортов и преждевременных родов. У новорожденных П. регулируют закрытие сосудов пуповины и артериального протока.
Простагландины в фармакологии
Применение в медицине нашли первые же открытые простагландины E2 и F2 , даже при их непомерной стоимости. Их стали применять для стимуляции родовой деятельности и прерывания беременности. Всемирная организация здравоохранения создала даже специальную Программу по применению простагландинов для медицинского прерывания беременности, планируя таким образом регулировать рождаемость. Дороговизна существовавших тогда коммерческих простагландинов (их получали биологическим путем) побудила к поискам новых природных источников. Такой источник был найден, им оказался горгониевый коралл Plexaura homomalla. Совсем недавно значительные количества простагландинов обнаружены в камбии и почках некоторых древесных пород.
Простагландины получали и получают биологическим и химическим способами, однако их по-прежнему не хватает: вместе с расширением области применения растет и потребность в них. Сейчас простагландины изучаются как новый класс лекарственных препаратов: кроме гинекологии, их уже применяют для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых форм бронхиальной астмы. Применяют их в животноводстве для ускорения селекции сельскохозяйственных животных, для синхронизации половых циклов, для регулирования времени появления приплода. Наиболее яркое применение в медицине находит простагландин E1 . В очень низких терапевтических дозах 2 " 10- 5 г он блокирует агрегацию тромбоцитов. Несанкционированное образование тромбоцитами агрегатов и тромбов - первая стадия всех серьезных сердечно-сосудистых заболеваний: инфарктов, инсультов, тромбоэмболий. Простагландин E1 во многих странах вошел в широкую медицинскую практику.
Есть ли другая возможность регулировать концентрацию простагландинов в тканях или органах живого организма, если их баланс нарушен патологическим процессом или их собственный дисбаланс стал причиной патологии? Открытие феномена инактивации простагландин Н-синтетазы в процессе синтеза простаноидов приводит к мысли, что, регулируя ее активность, можно добиться восстановления баланса простаноидов-антагонистов, не вводя их в организм в чистом виде. Если оглянуться назад, то окажется, что по пути инактивации ферментов простагландинового синтеза медицина идет со времени появления первых противовоспалительных препаратов - так называемых салицилатов. Это производные салициловой кислоты, к числу которых относится и всем известный аспирин, или ацетилсалициловая кислота. Тот факт, что аспирин ингибирует синтез простагландинов, был обнаружен английским фармакологом Дж. Вейном в 1971 г. После этого исследования работы, в которых изучалось влияние различных противовоспалительных и некоторых других лекарственных препаратов на синтез простагландинов, посыпались, как из рога изобилия. В результате выяснилось, что фактически все применяемые в настоящее время нестероидные противовоспалительные средства, такие, например, как айбупрофен, вольтарен, индометацин, напроксен, бутадион, аспирин, анальгин, ингибируют простагландин Н-синтетазу. На ее ингибирование человечество употребляет только одного аспирина более 100 тыс. тонн в год. Наиболее эффективными характеристиками обладает айбупрофен. Это быстрый и обратимый ингибитор фермента.
Хорошо известно, что возникновение язвенной болезни связано с нарушением синтеза простагландинов в стенке желудка. Установлена также связь между язвой желудка и высокими дозами аспирина, применяемого как противовоспалительный препарат. В этом главное побочное действие аспирина при его приеме через рот. Но вот что интересно: лечебное действие аспирин оказывает не в желудке, а в других органах и тканях, куда он попадает через кровь. Оказалось, что столь неприятное действие аспирина в желудке можно устранить, если его вводить вместе с быстрым и обратимым ингибитором (бруфеном, бутадионом или анальгином). В чем причина этого? Быстрый обратимый ингибитор как бы защищает простагландин Н-синтетазу от необратимого действия на нее аспирина, поскольку взаимодействует с ферментом намного быстрее аспирина. За это время аспирин переходит из желудка в кровь, а фермент, находящийся в крови, освобождается от обратимого ингибитора. Так обратимый ингибитор предотвращает длительную остановку синтеза простаноидов в стенке желудка, вызывающую язву.
Другое действие аспирина - его способность "разжижать" кровь: он полностью блокирует образование тромбоксана в тромбоцитах и те перестают образовывать тромб даже через двое суток после приема аспирина. А если в это время случится хотя бы небольшое кровотечение? Без тромбоцитов "заклеить" поврежденное место в кровеносном сосуде нечем. И тут можно полагаться на совместное действие противовоспалительных препаратов, но уже аспирина с медленным ингибитором - индометацином. Небольшие дозы того и другого (приблизительно в 10 раз меньше тех, которые необходимы для лечения индивидуальным препаратом) приводят к лечебному эффекту в больном организме, при этом способность тромбоцитов к образованию тромбов восстанавливается через 48 ч. Устранение побочных явлений аспирина - это один из аспектов выхода кинетических исследований в медицинскую практику.
Есть и еще одно очень важное последствие применения комплексных препаратов, ингибирующих простагландин Н-синтетазу, но уже в кровеносной системе. При совместном действии двух ингибиторов удается добиться такого состояния, при котором хотя подавляется образование и тромбоксана (мощного стимулятора образования тромбов), и простациклина, предотвращающего их агрегацию, все же концентрация простациклина оказывается выше по сравнению с количеством тромбоксана. За счет этого ставшие уже активными тромбоциты теряют способность образовывать тромб во время предынфарктного состояния или уже образовавшийся тромб (состояние после инфаркта) рассасывается. Нет нужды говорить, насколько это важно при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, необратимый ингибитор простагландин Н-синтетазы - аспирин, попавший в кровь, вызывает "кинетическую волну" в изменении компонентов организма. И эта волна прокатывается по многим его системам.
Простагландины ( ПГ ) и их действие на матку при родах.
В настоящее время доказана роль ПГ в наступлении родов. Установлено следующее: 1) уровень ПГ в амниотической жидкости, в материнской крови, моче и тканях матки в родах возрастает; 2) простагландины ПГF2а и ПГЕ2, введенные в любые сроки беременности, приводят к сокращению миометрия и вызывают аборт или роды; 3) простагланднны эффективны для вызывания родов при введении их per os , в амниотическую жидкость, внутривенно, экстраовулярно; 4) введение ингибиторов синтеза ПГ ведет к пролонгированию беременности и удлинению родового процесса; 5) введение ингибиторов синтеза ПГ эффективно при лечении преждевременных родов; 6) простагландины могут использоваться как утеротропины.
Источником образования простагландинов является арахидоновая кислота. Знание механизма синтеза простагландинов в тканях является источником для понимания процесса родов. Биосинтез простагландинов осуществляется в различных тканях: простациклин ПЦ2 синтезируется в миометрии, Е2 — в амнионе и хорионе, ПГF2a — в децидуальной ткани. Нет четких доказательств увеличения скорости образования ПГ во внутриматочных тканях до начала родов. Тогда как в родах имеется резкое возрастание концентрации ПГ Е2 и ПГ F2 амниотической жидкости. Возрастает также концентрация метаболитов ПГ F2, а именно 13-14 дсгидро-15 кето-ПГ F2 амниотической жидкости, крови и моче. С другой стороны нет четкого доказательства возрастания уровня ПГЕ2 (или метаболитов) в материнской крови.
ПГ F2 может продуцироваться в децидуальной оболочке и в миометрии, по не в плодных оболочках, однако возрастание концентрации ПГ F2 и его метаболитов во время родов отмечено в амниотической жидкости, крови матери и моче. Важно подчеркнуть, что амниотическая жидкость способствует сохранению простагландинов. Так, период полураспада ПГ F2 и Е2 в крови составляет 6- 8 мин, тогда как в амниотической жидкости он колеблется от 4 до 6 часов. Существует гипотеза, что децидуальная активность синхронна с началом родов. Во время родов в амниотической жидкости аккумулируются биологически активные вещества, а именно, арахидоновая кислота, простагландины, цитокины. Концентрация арахидоновой кислоты в амниотической жидкости в родах возрастает в 5-10 раз. Действие простагландинов осуществляется через фосфолипазу А2 или аденилатциклазпую систему, увеличивается количество рецепторов к ПГ Е2 и ПГ F2, а также возрастают концентрации гликозаминглнканов. Установлено, что ПГ Е2 в 10 раз активнее, чем ПГ F2a, что обусловлено количеством рецепторов, В возникновении родовой деятельности простагландины Е и F играют важную роль. Механизм действия их на сократительную деятельность матки изучен недостаточно. Полагают, что механизм стимулирующего действия на матку реализуется деполяризацией клеточных мембран и освобождением ионов кальция (Са2+), что ведет к активации киназой легкой цепи миозина, фосфорилироваиию миозина и взаимодействию фосфорилированного миозина и актина (Carsten M.E., Miller J.D., 1983), а возможно, их прямым стимулирующим влиянием на гипофиз, в результате усиливается синтез окситоцина (Gillespie Л., 1973). Установлено, что при сочетанном применении ПГЕ2 или ПГ F2 с окситоцином эффективность действия смеси выше, чем одного простагландина. Установлено, что манипуляции с плодными оболочками при влагалищном исследовании (отслаивание, введение баллона), амниотомия, манипуляции с шейкой матки способствуют выработке ПГ F2 и его метаболитов. Синтез простагландинов увеличивается и при прижатии плодных оболочек головкой плода. Их концентрация в передних водах выше, чем в задних.
Применение простагландинов в офтальмологии
В последние годы было выявлено несколько типов простагландиновых рецепторов, специфичных для разных классов ПГ. Наиболее широко в тканях глазного яблока человека представлены FP–рецепторы, которые были обнаружены в цилиарной мышце и эпителии, в трабекулярной ткани, в меланоцитах радужки и в эпителии капсулы хрусталика.
Классификация простагландиновых рецепторов и их распределение в тканях глаза представлены в табл. 1.
В настоящее время практически расшифрована структура некоторых простагландиновых рецепторов. Существование классов простагландиновых рецепторов обусловлено различным аминокислотным составом белковой молекулы. Однако их расположение в клеточной мембране сходно (рис. 8.). Они состоят из семи гидрофобных сегментов, которые погружены в клеточную мембрану. Молекула белка, образующего рецептор, имеет три петли, которые находятся на наружной поверхности клеточной мембраны, и три петли на внутренней поверхности мембраны. Один конец белковой молекулы, содержащий аминогруппу, находится на поверхности клетки, а другой конец, содержащий карбоксильную группу, находится во внутриклеточном пространстве.
В организме человека простагландины играют огромную роль не только в развитии воспалительной реакции, вызывая усиление проницаемости сосудистой стенки, развитие болевого синдрома и повышение температуры тела. Они усиливают перистальтику кишечника, сокращение миометрия и гладких мышц сосудов, вызывают спазм бронхов, играют важную роль в агрегации тромбоцитов. По данным ряда авторов, ПГF способны тормозить фоновую активность в нейронах коры головного мозга.
Как и в других органах, в тканях глазного яблока ПГ участвуют в развитии воспаления, усиливая экссудативные процессы и гиперемию, вызывают сокращение сфинктера зрачка. Кроме того, они изменяют проницаемость гематоофтальмического барьера, что может способствовать развитию отека макулы.
Открытие влияния ПГ на офтальмотонус позволило начать их использование в качестве терапевтических препаратов. Ряд исследователей обнаружили, что при местном применении ПГE и ПГF вызывают снижение ВГД. Эффект ПГF и особенно их аналогов оказался более выраженным. Снижение офтальмотонуса при местном применении ПГ происходит вследствие усиления увеосклерального оттока водянистой влаги.
Согласно последним данным, усиление увеосклерального оттока связано с разрежением экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) ресничной мышцы. Взаимодействуя со специфическими рецепторами, простагландины F2a вызывают усиление секреции матричных металлопротеаз (ММП) в тканях цилиарной мышцы. ММП секретируются, как неактивные проэнзимы, экстрацеллюлярно они превращаются в активные ферменты, которые могут разрушать фибриллы коллагена, в результате чего происходит разрежение ЭЦМ.
В 1994 г. в Японии впервые появился лекарственный препарат, который по химической структуре являлся аналогом ПГF2a. Данный препарат получил торговое название Рескула – это 0,12% раствор унопростона изопропила, являющегося природным метаболитом простагландина F2a. Через 2 года в США был зарегистрирован новый препарат Ксалатан, содержащий 0,005% раствор латанопроста – синтетический фенил–замещенный аналог ПГF2a.
Оба препарата являются пролекарствами, которые при прохождении через ткани роговицы под воздействием энзимов гидролизируются до активных кислот.
Латанопрост и унопростон обладают разной селективностью по отношениию к FP–рецепторам и разной липофильностью. Латанопрост более липофилен, и поэтому он более легко проникает через роговицу. Как показали сравнительные исследования сродства унопростона, естественного ПГF2a и латанопроста по отношению к FP–рецепторам, естественный ПГ и латанопрост проявили одинаково высокую селективность по отношению к FP–рецепторам, в то время как сила действия и селективность унопростона была в 10 раз ниже.
На сегодняшний день в мире, в том числе и в России, проведены широкие клинические испытания эффективности обоих препаратов.
Сравнительные 6–месячные клинические исследования эффективности 0,12% унопростона и 0,5% тимолола (оба препарата применялись 2 раза в день) показали, что снижение ВГД на фоне терапии унопростоном составило 3–4 мм рт. ст., в то время как у больных, получавших тимолол, – 4–5 мм рт. ст.
При сравнении эффективности 0,12% унопростона, 0,5% тимолола и 0,5% бетаксолола у больных ПОУГ в течение 6 месяцев было выявлено, что наибольшим гипотензивным действием обладал тимолол (в среднем ВГД снизилось на 5–6 мм рт. ст.), бетаксолол и унопростон обладали приблизительно одинаковой эффективностью (в среднем снижение офтальмотонуса составило 5 мм рт. ст. в группе бетаксолола и 4–5 мм рт. ст. в группе унопростона).
Изучение возможности комбинированного применения унопростона показало, что эффективность комбинации унопростона и тимолола сравнима с гипотензивным эффектом комбинации латанопроста и плацебо.
Унопростон является декосоноидом, который образуется при метаболизме декосохеноидной кислоты (DHA). DHA относится к классу НЖК, как и арахидоновая кислота, принимает участие в образование ПГ. Она содержится в сетчатке и входит в состав мембран фоторецепторов.
Проведенные экспериментальные исследования влияния различных концетраций унопростона на сохранение ганглиозных клеток сетчатки при ее ишемии показали, что унопростон оказывает нейропротекторное действие. Однако широких исследований нейропротекторного действия унопростона не проводилось.
Сравнительные исследования эффективности 0,5% раствора тимолола малеата, применяемого 2 раза в день, и 0,005% раствора латанопроста, используемого 1 раз в день, показали, что латанопрост у большего числа больных и в большей степени снижает офтальмотонус. По данным Alma, у 56% больных, получавших латанопрост, ВГД было ниже или равно 17 мм рт.ст., а у 27% пациентов оно было ниже 15 мм рт.ст. В группе тимолола малеата только у 38% больных офтальмотонус был ниже 17 мм рт.ст. и у 14% – ниже 15 мм рт.ст.
Двойные слепые клинические исследования показали, что снижение офтальмотонуса на фоне применения латанопроста в течение 6 мес составило 8,0±0,1 мм рт.ст., а в группе тимолола ВГД уменьшилось на 6,7±0,1 мм рт.ст. Разница между двумя методами лечения составила 1,3 мм рт.ст.
Гипотензивное действие латанопроста более выражено по сравнению с 2% раствором дорзоламида гидрохлорида, применяемого 3 раза в день. По данным Hartleben, офтальмотонус был ниже 18 мм рт.ст. у 46% больных, получавших латанопрост, и только у 9% пациентов, использовавших дорзоламид.
Латанопрост более эффективен по сравнению с комбинацией тимолола и пилокарпина. Офтальмотонус снизился на фоне применения латанопроста в среднем на 5,4±0,3 мм рт.ст., а у больных, получавших комбинацию тимолола и пилокарпина, снижение ВГД составило 4,9±0,4 мм рт.ст..
Монотерапия латанопростом оказалась более эффективной по сравнению с комбинированным применением тимолола и дорзоламида. Через 3 мес лечения латанопростом ВГД уменьшилось на 5,2 мм рт.ст. (23% от исходного уровня). В группе больных, получавших комбинацию тимолола и дорзоламида, уменьшение офтальмотонуса составило 4 мм рт.ст. (17% от исходного уровня).
Таким образом, клинические исследования и практический опыт выявили более высокую эффективность латанопроста по сравнению с унопростоном.
Кроме того, учитывая, что терапия глаукомы носит длительный характер, выраженный эффект латанопроста, позволяющий у значительного числа больных достигать компенсации ВГД на фоне монотерапии, и удобный режим инстилляций препарата существенно улучшают качество жизни больных глаукомой.
Конечно, на сегодняшний день изучены далеко не все эффекты ПГ. Наиболее перспективным представляется изучение их нейропротекторного действия.
Простагландины в косметологии
Простагландин F2α (PGF2α / Prostaglandin F2alpha) - предшественник простагландинов для ресниц
Простагландин F2α (PGF2α / Prostaglandin F2alpha) повсеместно используется в медицине в акушерской практике.
Средства же с синтетическими аналогами простагландина F2α (PGF2α) были созданы искусственно и изначально использовались в офтальмологиии для снижения внутриглазного давления (IOP) и для лечения глаукомы.
Удивительный побочный эффект простагландинов - рост длинных ресниц
Однако было замечено, что пациенты, использующие лекарственные средства с аналогами простагландина F2α (PGF2α / Prostaglandin F2alpha) такие как травопрост (travoprost), латанопрост (latanoprost) и средства с простамидами, такие как биматопрост (bimatoprost), имеют очень интересный побочный эффект. Эффект этот заключался в картинно длинных, темных, пушистых ресницах, настолько лагжурных и драматических, что их без труда можно было спутать с накладными или нарощенными.
Латис (Latisse) - подарок от компании Аллерган (Allergan), уже подарившей миру Ботокс (Botox)
Естественно, фармацевтические компании поспешили извлечь из этого выгоду, и 5 декабря 2008 после клинических исследований глазных капель Lumigan в качестве косметического препарата, компания Allergan добилась того, чтобы Американская Администрация по Пищевым Продуктам и Лекарствам (FDA - Food and Drug Administration), а точнее ее комитет по дерматологическим и офтальмологическим лекарствам (Dermatologic and Ophthalmic Drugs Advisory Committee) проголосовал в пользу признания биматопроста (bimatoprost) - основного ингридиента капель - пригодным для использования в косметологии как средства для удлинения и утемнения ресниц.
Таким образом первым запатентованным препаратом для удлинения ресниц, разрешенным FDA к использованию на территории США именно в качестве средства по увеличению роста ресниц, стали капли Латис (Latisse), принадлежащие бренду Allergan, главным действующим веществом которых являлся биматопрост (bimatoprost).
Преимущества использования простагландинов для роста ресниц
Отмечено, что биматопрост и другие простагландины вызывают удлинение ресниц, утолщение волоска - ресницы выглядят боле сильными и густыми, а также увеличение пигментации ресниц - то есть они становятся более темными.
Механизм
Простагландин снижает давление в глаза, что накапливается, и препарат увеличивает дренаж в глаза, чтобы уменьшить симптомы некоторых видов глаукомы. В период роста волос, простагландин влияет две фазы цикла роста. Это увеличивает длину, а также количество волосяных фолликулов.
Препараты группы простагландинов
Алпростадил (вызывает сокращение мускулатуры матки, кишече=ника и других гладкомышечных органов), Алпростан (сосудорасширяющее), Артротек (НПВП), Вазапростан (вазодилатирующее), Динопрост (стимулирует гладкую мускулатуру матки), Динопростон, Зафирлукаст, Каверджект (вазодилатирующее), Латанопрост, Мизопростол (антисекреторная активность), Монтелукаст, Препидил (стимулятор родовой деятельности), Препидил гель, Простенон (стимулятор родовой деятельности), Простенон-гель, Простин F2-альфа, Простин ВР (вазодилатирующее), Простин Е2, Сайтотек (противоязвенное), Цервипрост (стимулятор родовой деятельности), Эдекс (вазодилатирующее), Энзапрост (стимулятор родовой деятельности).
Заключение
Учение о простагландинах, получившее бурное развитие в течение последних двух десятилетий, оказало существенное влияние на многие области биологии и медицины. В последние годы сделаны важные открытия, значительно пополнившие и наши знания о механизмах гемостаза и тромбообразования. К их числу относится открытие новых высокоактивных простагландинов — промежуточных продуктов метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах и сосудистой стенке: циклических эндоперекисей, тромбоксанов и простациклина. Без учета действия этих соединений в настоящее время нельзя рассматривать механизмы гемостаза, как невозможно и объяснить многие патологические процессы, протекающие при участии тромбоцитов: тромбообразование, нарушения системной и регионарной гемодинамики, воспаление, атеросклеротические изменения сосудов и др. Учение о простагландинах в значительной степени предопределило и некоторые новые современные подходы к профилактике и лечению тромбозов.
Использованная литература
http://znaiu.ru/art/400243500.php
http://www.pereplet.ru/obrazovanie/stsoros/21.html
http://humbio.ru/humbio/endocrinology/00139ad0.htm
http://dic.academic.ru/dic.nsf/enc_medicine/25061/%D0%9F%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0%D0%B3%D0%BB%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D0%B8%D0%BD%D1%8B
http://bono-esse.ru/blizzard/A/Chimia/Bio_chinija/prostaglandiny.html
http://www.studychem.com/gormony/70.html
http://www.djtomix.com/%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0%D0%B3%D0%BB%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D0%B8%D0%BD%D1%8B-%D0%B8-%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0-%D0%B2%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D1%81/
http://www.xumuk.ru/biologhim/130.html
http://drugdir.ru/cats/132
http://www.medchitalka.ru/fiziologiya_vegetativnoy/1039/473/30586.html
http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/3719.html
http://meduniver.com/Medical/Akusherstvo/179.html
http://xn--e1aogju.xn--p1ai/shemy/himija/biohimija-v-shemah-i-tablicah-avt-sost-o-i-gubich-i-dr-minsk-bgu-2010-100-s/90.html
http://www.chemicalnow.ru/chemies-1488-1.html
http://narozhaem.ru/zhenskoe-besplodie/prostaglandiny-i-ich-primenenie.html
http://medportal.kz/article/rol_prostaglandinov.html
http://chem21.info/info/1415680/
http://10doctorov.ru/preparati-gruppi-prostaglandinov.html
http://artoks.ru/primenenie-prostaglandinov-v-oftalmologii.htm
http://russianusa.tarima.org/prostaglandin-eyelashes.html
|
Скачать 63.87 Kb.
