Главная страница
Навигация по странице:

Тема биосинтез и распад хромопротеинов. Нарушения обмена хромопротеинов практическая значимость темы
Скачать 149.5 Kb.
Название Тема биосинтез и распад хромопротеинов. Нарушения обмена хромопротеинов практическая значимость темы
Анкор Tema_4.doc
Дата 07.05.2017
Размер 149.5 Kb.
Формат файла doc
Имя файла Tema_4.doc
Тип Документы
#8764

Тема 4. БИОСИНТЕЗ И РАСПАД ХРОМОПРОТЕИНОВ. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ХРОМОПРОТЕИНОВ

Практическая значимость темы. Широко распространённые в тканях сложные белки хромопротеины выполняют ряд специфических жизненно важных функций (окислительно-восстановительные реакции в митохондриях, транспорт газов в крови, депонирование кислорода в мышечной ткани и т.д.). В организме существует система тонкой регулировки скорости синтеза и распада хромопротеинов, обеспечивающая поддержание гомеостаза этих соединений.

Изменение соотношения этих регуляторных механизмов неблагоприятно сказывается на обмене веществ. Так, накапливающиеся при нарушениях обмена хромопротеинов промежуточные метаболиты синтеза гема (порфирины) и конечные продукты его распада (желчные пигменты) оказывают токсическое действие на ткани. Диагностика заболеваний крови, печени, желчевыводящих путей, сопровождающихся возникновением желтухи, основывается главным образом на знании основных путей обмена хромопротеинов в организме.

Цель занятия. После изучения данной темы студент должен знать особенности биосинтеза и распада простетических групп хромопротеинов, структуру и свойства конечных продуктов катаболизма гема, уметь применять приобретённые знания для решения теоретических и практических задач.

Исходный уровень знаний.

  1. Уровни структурной организации белковых молекул. Олигомерные белки.

  2. Минеральные вещества: роль в процессах жизнедеятельности.

  3. Гидрофильность и гидрофобность органических соединений.

  4. Механизмы регуляции активности каталитических белков.

  5. Принципы диагностики врождённых дефектов ферментов.

4.1. Особенности строения и функции хромопротеинов

4.1.1. Хромопротеины относятся к сложным белкам. Молекулы хромопротеинов состоят из полипептидных цепей и небелковых компонентов (простетических групп), из которых наиболее распространённым является гем.



4.1.2. Гем в качестве простетической группы содержат следующие белки:

  • Гемоглобин – присутствует в эритроцитах; в его состав входят 4 полипептидные цепи, с каждой из которых связана одна гемовая группа. Этот белок транспортирует О2 и СО2 в крови.

  • Миоглобин – присутствует в клетках мышечной ткани; представляет собой одну полипептидную цепь, с которой связана одна гемовая группа. Этот белок запасает кислород в мышцах и отдаёт его при выполнении мышечной работы.

  • Цитохромы – белки-ферменты, содержатся в митохондриях клеток, участвуют в переносе электронов на кислород в дыхательной цепи.

  • Пероксидаза и каталаза – белки-ферменты, ускоряют расщепление пероксида водорода Н2О2 на Н2О и О2.

4.2. Биосинтез гемоглобина.

4.2.1. Схема биосинтеза гемоглобина представлена на рисунке 4.1. Исходными веществами в этом метаболическом пути являются аминокислота глицин и метаболит цикла Кребса сукцинил-КоА. Синтез происходит в ретикулоцитах (незрелых эритроцитах, содержащих клеточное ядро). Реакции идут в митохондриях и цитоплазме клеток.



Рисунок 4.1. Биосинтез гемоглобина и его регуляция.

Первая стадия в последовательности реакций, ведущих к синтезу гема, катализируется ?-аминолевулинат-синтазой. Фермент абсолютно специфичен к субстратам; кофакторами фермента являются пиридоксаль-5-фосфат и ионы Mg2+.



Имеются данные о том, что некоторые лекарственные препараты, а также стероидные гормоны, напротив, индуцируют синтез печёночной ?-аминолевулинат-синтазы.

Во второй реакции, катализируемой ?-аминолевулинат-дегидратазой, при конденсации двух молекул ?-аминолевулината образуется порфобилиноген.



В дальнейшем из четырёх молекул порфобилиногена в результате ряда сложных ферментативных реакций образуется протопорфирин IX – непосредственный предшественник гема. При участии митохондриального фермента феррохелатазы двухвалентное железо включается в уже готовую структуру протопорфирина. Для протекания этой реакции необходимы аскорбиновая кислота и цистеин в качестве восстановителей. Ингибитором феррохелатазы является свинец. На заключительном этапе происходит соединение гема с белковыми цепями, характерными для синтезируемого хромопротеина. Конечные продукты этого биосинтеза (гем, гемоглобин) подавляют начальные реакции по механизму отрицательной обратной связи (рисунок 9).

При врождённых и приобретённых нарушениях биосинтеза гема развиваются заболевания – порфирии.

4.2.2. Порфирии – группа наследственных заболеваний, обусловленных частичным дефицитом одного из ферментов синтеза гема. Снижение образования гема приводит к снятию его ингибирующего эффекта на начальные этапы биосинтеза, результатом чего является избыточное образование порфиринов и их предшественников. Основными симптомами порфирий являются:

  • нарушения со стороны центральной нервной системы (т.к. предшественники порфиринов являются нейротоксинами);

  • повышенная светочувствительность кожи (порфирины накапливаются в коже, поглощают свет и переходят в возбуждённое состояние, вызывая образование токсичных свободных радикалов);

  • анемия (снижение содержания гемоглобина в крови) ;

  • порфиринурия - выведение порфиринов с мочой и калом (моча приобретает красную окраску).

Порфиринурия может также развиваться при отравлениях свинцом.

4.3. Обмен железа.

4.3.1. В организме человека содержится 4 – 6 г железа. Из этого количества 65-70% приходится на долю гемоглобина. Значительно меньше Fе находится в составе других гемсодержащих белков (миоглобин, цитохромы), а также металлопротеинов (ферритин, трансферрин). Поэтому обмен железа в организме определяется прежде всего синтезом и распадом гемоглобина эритроцитов. Недостаточное поступление железа в организм проявляется в первую очередь как анемия (железодефицитная). Общая схема обмена железа представлена на рисунке 4.2.



Рисунок 4.2. Обмен железа в организме.

4.3.2. В кишечнике всасывается лишь небольшая часть (около 1/10) имеющегося в пище железа. Транспортной формой железа в крови служит белок плазмы крови трансферрин. Другой белок, участвующий в метаболизме железа – ферритин – служит для депонирования железа, присутствует в большинстве тканей. Железо, освобождающееся при разрушении эритроцитов, может, как правило, повторно использоваться (реутилизироваться) для построения новых молекул хромопротеинов. Однако часть железа теряется организмом, главным образом, с желчью. Эти потери компенсируются поступлением железа с пищей.

4.4. Катаболизм гемоглобина.

4.4.1. Содержание гемоглобина в крови здоровых людей составляет 130-160 г/л. Гемоглобин крови полностью обновляется в течение 120 дней (продолжительность жизни эритроцита).

Разрушение эритроцитов и начальные этапы катаболизма гема происходят в клетках ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС), которые находятся в печени (клетки Купфера), селезёнке, костном мозге. Схема катаболизма гемоглобина в тканях приводится на рисунке 4.3.



Рисунок 4.3. Схема катаболизма гемоглобина в тканях.

4.4.2. Продукты распада гема называют желчными пигментами, так как все они в разных количествах обнаруживаются в желчи. К желчным пигментам относятся: биливердин (зелёного цвета), билирубин (красно-коричневого цвета), уробилиноген и стеркобилиноген (бесцветные), уробилин и стеркобилин (жёлтого цвета). Далее приводятся формулы билирубина и его диглюкуронида.
Билирубин (свободный или неконъюгированный билирубин) образуется в клетках ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС), транспортируется в гепатоциты. Билирубин нерастворим в воде и растворим в жирах, токсичен, в крови присутствует в виде комплекса с альбумином, не проникает через почечный фильтр.
Эта фракция билирубина в плазме крови называется непрямым билирубином, так как взаимодействует с диазореактивом только после осаждения альбуминов.




Билирубиндиглюкуронид (связанный или конъюгированный билирубин) образуется в гепатоцитах под действием фермента билирубин-глюкуронилтрансферазы, путём активного транспорта выводится в желчные канальцы. Он хорошо растворим в воде и не растворим в жирах, малотоксичен, в крови не связан с белками плазмы, может проникать через почечный фильтр. Эта фракция билирубина в плазме крови называется прямым билирубином, так как непосредственно может взаимодействовать с диазореактивом.

4.5. Желтухи.

4.5.1. Общее содержание билирубина в крови здорового человека составляет 8 – 20 мкмоль/л, из них 6 – 15 мкмоль/л приходится на непрямой билирубин, 2 – 5 мкмоль/л – на прямой билирубин. Увеличение общего билирубина в крови (более 27 мкмоль/л) приводит к окрашиванию кожи, слизистых оболочек, склеры глаз в жёлтый цвет (желтуха). Определение содержания желчных пигментов в крови используют при выяснении происхождения желтух. Желтуха бывает надпечёночная (гемолитическая), печёночная (паренхиматозная), подпечёночная (обтурационная или механическая).

4.5.2. Надпечёночная (гемолитическая) желтуха вызвана массивным распадом эритроцитов в результате резус-конфликта, попадания в кровь веществ, вызывающих разрушение мембран эритроцитов и некоторых других заболеваниях. При этой форме желтухи в крови повышено содержание непрямого билирубина, в моче повышено содержание стеркобилина, билирубин отсутствует, в кале повышено содержание стеркобилина.

4.5.3. Печёночная (паренхиматозная) желтуха вызвана повреждением клеток печени при инфекциях и интоксикациях. При этой форме желтухи в крови повышено содержание непрямого и прямого билирубина, в моче повышено содержание уробилина, присутствует билирубин, в кале понижено содержание стеркобилина.

4.5.4. Подпечёночная (обтурационная) желтуха вызвана нарушением оттока желчи, например, при закупорке желчевыводящего протока камнем. При этой форме желтухи в крови повышено содержание прямого билирубина (иногда и непрямого), в моче отсутствует стеркобилин, присутствует билирубин, в кале понижено содержание стеркобилина.

4.5.5. Условно физиологическая желтуха новорождённых развивается у большинства здоровых новорождённых в первые дни после рождения и продолжается около двух недель. При различных заболеваниях, возникающих у новорождённых, а также у недоношенных детей желтушный период затягивается. Увеличение длительности гипербилирубинемии может привести к серьёзным последствиям: накоплению билирубина в ткани мозга (ядерная желтуха).

Повышению содержания билирубина в крови новорождённых могут способствовать следующие особенности обмена веществ в их организме:

  • замена фетального гемоглобина на гемоглобин А. В первые дни после рождения усиливается гемолиз эритроцитов, содержващих HbF; образуются новые эритроциты, содержащие HbA. HbF подвергается катаболизму; образуется значительное количество билирубина;

  • отвлечение альбуминов плазмы для транспорта жирных кислот. Содержание углеводов в организме новорождённых сравнительно невелико; основным энергетическим субстратом являются жирные кислоты, концентрация которых в крови повышается, жирные кислоты транспортируются в комплексе с альбуминами;

  • низкая активность глюкуронилтрансферазы в ткани печени. Замедление процессов конъюгации билирубина в печени затрудняет его выведение в кишечник;

  • стерильность кишечника. В кишечнике новорождённого отсутствует микрофлора, поэтому билирубин не превращается в стеркобилиноген и может происходить его обратное всасывание в кровоток.

Контрольные вопросы:

  1. Напишите формулу гема, перечислите белки, в состав которых он входит.

  2. Напишите формулу гема, укажите особенности структуры молекулы гемоглобина.

  3. Напишите реакцию образования ?-аминолевулиновой кислоты. Укажите фермент и локализацию в организме синтеза гема.

  4. Напишите начальную реакцию синтеза гема, назовите фермент и факторы, влияющие на скорость этой реакции.

  5. Напишите реакцию образования порфобилиногена, укажите фермент и дальнейшие этапы синтеза гема.

  6. Представьте в виде схемы метаболизм железа в организме.

  7. Перечислите железосодержащие металлопротеины и укажите их биологическую роль.

  8. Перечислите желчные пигменты. В клетках каких тканей и органов происходят различные этапы катаболизма гемоглобина?

  9. Напишите формулу неконъюгированного билирубина. Где он образуется и куда далее транспортируется?

  10. Напишите формулу конъюгированного билирубина. Где он образуется и куда далее транспортируется?

  11. Напишите формулу неконъюгированного билирубина. Укажите его нормальное содержание в крови.

  12. Напишите формулу конъюгированнного билирубина. Укажите его нормальное содержание в крови?

  13. Представьте в виде схемы превращения гемоглобина в билирубин, укажите локализацию процессов.

  14. Представьте в виде схемы превращения билирубина в кишечнике, укажите конечные продукты и пути их выведения.

  15. Как изменяется содержание желчных пигментов в крови, моче и кале при надпечёночной (гемолитической) желтухе?

  16. Как изменяется содержание желчных пигментов в крови, моче и кале при паренхиматозной желтухе?

  17. Как изменяется количество желчных пигментов в крови, моче и кале при подпечёночной (механической) желтухе?

  18. Назовите основную причину развития условно физиологической желтухи новорожденных. Как изменяется содержания билирубина и его фракций в крови при этом состоянии?
написать администратору сайта