- АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОРГАНИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ПО ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ ГРУППАМ
- Анатолий Николаевич Фомин
- Функциональные группы (ФГ)
- Кислородсодержащие ФГ: Азотсодержащие ФГ
- 1. Лекарственные вещества содержащие спиртовой гидроксил
- Количественное определение
- 2. Лекарственные вещества, содержащие фенольный гидроксил
Анализ лекарственных средств органического происхождения по функ. Анализ лекарственных средств органического происхождения по функциональным группам
 Скачать 0.99 Mb.
|
|
Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фармацевтической и токсикологической химии АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОРГАНИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ПО ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ ГРУППАМ учебное пособие для студентов фармацевтического факультета Ярославль - 2013 УДК - 615.074 ББК - 52 Авторы: сотрудники государственного бюджетного образовательного учреждение высшего профессионального образования Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава РФ) - заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии, доктор фармацевтических наук, доцент Анатолий Николаевич Фомин, - старшие преподаватели кафедры фармацевтической и токсикологической химии Лариса Вадимовна Каджоян, Любовь Александровна Каменецкая, Анна Владимировна Смирнова. Рецензент: заведующий кафедрой химии фармацевтического факультета кандидат химических наук, доцент Алла Михайловна Беспалова. Оптические методы анализа / Учебное пособие для студентов ВПО по специальности Фармация.// Фомин А.Н., Каджоян Л.В., Каменецкая Л.А., Смирнова А.В. - Ярославль: ЯГМА, 2013. - 91 с. Учебное пособие составлено в соответствии с требованиями ФГОС ВПО и Примерной учебной программой для специальности "Фармация" по дисциплине фармацевтическая химия Москва, 2010 для студентов, обучающихся по программе высшего профессионального образования. Издание включает изложение теоретических основ и реакций качественного и количественного анализа органических лекарственных веществ по функциональным группам. Пособие предназначено для самостоятельной работы студентов фармацевтического факультета. Пособие может быть полезным также для интернов и студентов СПО. Учебное пособие рекомендовано к изданию Методическим советом по направлению подготовки "Фармация" (выписка из протокола № 4 от 14 марта 2013 года). Утверждено в печать Центральным Координационным методическим советом ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава РФ (выписка из протокола № от 18 июня 2013 года). © А.Н.Фомин, Л.В. Каджоян, Л.А. Каменецкая, А.В. Смирнова, 2013 © Ярославская государственная медицинская академия, 2013 Введение Подавляющую часть применяемых в медицинской практике лекарственных веществ (ЛВ) составляют соединения органической природы. В отличие от анализа неорганических веществ, в котором используются свойства образующих их ионов, основу анализа органических ЛВ составляют свойства функциональных групп. Функциональные группы (ФГ) – это реакционно-способный атом или группа атомов, связанные с углеводородным радикалом, обуславливающие химические свойства вещества, его фармакологическую активность, а также принадлежность к определенному классу органических соединений. Анализ лекарственных веществ по ФГ позволяет унифицировать методики реакций подлинности и количественного определения; дает возможность прогнозировать способы испытаний по их структуре. Поскольку ЛВ – это, как правило, соединения полифункциональной природы, то при испытании на подлинность обычно выполняют реакции на несколько ФГ, что даёт возможность надёжно идентифицировать исследуемое соединение. Наличие нескольких ФГ оказывает влияние на эффекты некоторых общих реакций и на свойства продуктов, образующихся в результате их протекания. Это придаёт избирательность подобным реакциям, даёт возможность обнаружить в смесях одним реактивом близкие по строению ЛВ. Некоторые ФГ обладают одинаковыми химическими свойствами, например, карбоксильная и имидная, сложноэфирная и амидная, ковалентно связанный хлор и бром. Поэтому, при действии на ЛВ реагента эти группы вступают в реакцию одновременно, что следует учитывать при проведении анализа соединения. Многие реакции органических соединений протекают количественно и стехиометрично и могут быть использованы как в качественном, так и в количественном анализе. Классификация ФГ основана на названии входящих в них элементов. Она до некоторой степени условна, т. к. многие ФГ являются смешанными (содержат несколько элементов).
 3. Прочие R-Hal ковалентно связанный галоген (Cl, Br, J, F). R – S – R1 ковалентно связанная сера R – SH сульфгидрильная (меркаптогруппа) 1. Лекарственные вещества содержащие спиртовой гидроксил. Спиртовой гидроксил Alk-OH – это гидроксил, связанный с алифатическим или алициклическим углеводородным радикалом. Его содержат ЛВ группы спиртов (спирт этиловый и глицерин); карбоновых кислот и их солей (кальция лактат, пангамат, пантотенат, глюконат и др.); терпенов (ментол, терпингидрат); производных фенилалкиламинов (эфедрина гидрохлорид); соединений стероидного строения (прегнин, прогестерон, метилтестостерон, кортизон и др.); антибиотиков ароматического ряда (левомицетин) и некоторых других групп ЛВ. На основе свойств спиртового гидроксила в анализе содержащих его ЛВ используются следующие реакции: - этерификации (образование с кислотами или их ангидридами сложных эфиров); - окисление до альдегидов (первичные – до альдегидов, иногда кислот; вторичные – до кетонов; третичные – в жестких условиях с разрушением молекулы);  - комплексообразования солями тяжелых металлов (с ионами меди (II) в щелочной среде). Идентификация
Основана на свойстве спиртов образовывать сложные эфиры. В случае низкомолекулярных соединений эфиры обнаруживают по запаху, при анализе ЛВ с высокой молекулярной массой – по температуре плавления. Реакция этерификации является фармакопейной для спирта этилового и метилтестостерона.  
Основана на свойстве спиртов окисляться до альдегидов, которые обнаруживают по запаху. В качестве реагентов используют сильные окислители: калия перманганат, калия бихромат, хлорная кислота, калия перхлорат в кислой среде, гексацианоферрат (III) калия и др. Наибольшую аналитическую ценность имеет калия перманганат, который восстанавливаясь, меняет степень окисления от (+7) до (+2) и обесцвечивается, т.е. делает реакцию наиболее эффектной.  ацетальдегид имеет запах свежих яблок Из реакций окисления спиртов наибольший интерес представляет реакция «йодоформной» пробы:  Реакция идет по стадиям:  Эта реакция позволяет отличить этиловый спирт от метилового. Но она характерна не только для этанола, но и для веществ, содержащих этокси-группу (-ОС2Н5), альдегидную и ацето-группу. Окислению могут сопутствовать побочные химические реакции. Например: - в случае эфедрина (фармакопейная реакция) – гидраминное разложение по схеме:  - в случае молочной кислоты (фармакопейная реакция на кальция лактат) – декарбоксилирование: 
Основана на свойстве спиртов образовывать окрашенные комплексные соединения с сульфатом меди (II) в щелочной среде. Избыток щелочи вызывает образование осадка гидроксида меди, маскирующий эффект реакции. Спирты – это очень слабые кислоты, солей со щелочами они не образуют. На силу кислотных свойств влияют характер заместителя в радикале и число гидроксильных групп в соединении: с увеличением их числа сила кислотных свойств возрастает. Многоатомные спирты вследствие этого способны образовывать внутрикомплексные соединения с солями меди или кобальта в сильнощелочной среде. Используется для идентификации многоатомного спирта – глицерина:  Одноатомные спирты вступают в реакцию комплексообразования, если кроме спиртового гидроксила в соединении содержатся другие электронодонорные группы, способные образовывать координационные связи с металлом (например, эфедрин, левомицетин). При идентификации эфедрина гидрохлорида кроме спиртового гидроксила в комплексообразовании участвует и вторичная аминогруппа:  Количественное определение 1.4. Метод ацетилирования: алкалиметрия, вариант нейтрализации, способ косвенного титрования Основан на свойстве ЛВ за счёт спиртовых гидроксилов ацетилироваться уксусным ангидридом с образованием нерастворимых сложных эфиров и выделением эквивалентного количества уксусной кислоты, которую оттитровывают гидроксидом натрия.  М.э. = 1/3М.м. Одновременно будет титроваться также кислота, образованная при гидролизе избытка уксусного ангидрида, взятого для ацетилирования, поэтому необходима постановка контрольного опыта.  М.э. = М.м. Метод является фармакопейным для ментола.  М.э. = М.м. 1.5. Бихроматный метод Основан на свойстве ЛВ группы спиртов окисляться бихроматом калия в кислой среде. При этом спирт этиловый окисляется до уксусной кислоты, глицерин – до углекислоты и воды. Окисление проходит во времени, поэтому используют способ обратного титрования, т. е. вводят избыток титранта – бихромата калия, который затем определяют йодометрически. 3C2H5OH + 2K2Cr2O7 +16HNO3 → 3CH3COOH + 4Cr(NO3)3 + 4KNO3 +11 H2O спирт этиловый K2Cr2O7 + 6KI+14 HNO3 → 3I2 + 8KNO3 + 2Cr(NO3)3 + 7H2O I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6 М.э. = ¼ М.м. Фармакопея рекомендует этот метод для определения этилового спирта в хлороформе. 1.6. Куприметрический метод Основан на свойстве ЛВ, содержащих спиртовой гидроксил, образовывать устойчивые комплексные соединения с сульфатом меди в щелочной среде. Способ прямого титрования: титрант сульфат меди, который стандартизуют йодометрическим методом; индикатор – мурексид. Метод используют во внутриаптечном контроле качества лекарственных форм, содержащих левомицетин.  М.э. = 2М.м. 2. Лекарственные вещества, содержащие фенольный гидроксил Фенольный гидроксил – это гидроксил, связанный с ароматическим радикалом. Его содержат ЛВ группы фенолов (фенол, резорцин); фенолокислот и их производных (кислота салициловая, фенилсалицилат, салициламид, оксафенамид); производные фенантренизохинолина (морфина гидрохлорид, апоморфин); синэстрол, адреналин и др. Химические свойства соединений, содержащих фенольный гидроксил, обусловлены взаимодействием электронной пары с π-электронами ароматического кольца. Это взаимодействие приводит к смещению электронной плотности с ОН-группы на кольцо, нарушению в нём равномерности распределения электронов, созданию избыточного отрицательного заряда в орто (о)- и пара (п)-положениях. Атом водорода гидроксигруппы ионизирует и придаёт фенолам слабые кислотные свойства (рКа фенола = 10,0; рКа резорцина = 9,44). Поэтому, в отличие от спиртов, они образуют соли со щелочами (при рН 12-13), растворимые комплексные соединения с хлоридом железа (III) (в нейтральных, слабощелочных и кислых растворах). Фенолы проявляют сильные восстановительные свойства, очень легко окисляются даже слабыми окислителями. Образуют окрашенные соединения хиноидной структуры. Наибольшее значение имеют реакции электрофильного замещения водородов в о- и п-положениях ароматического кольца – галогенирование (бромирование), конденсация с альдегидами, нитрование, сочетание с солями диазония. На основе свойств фенольного гидроксила и активированного им ароматического кольца в анализе ЛВ используются следующие реакции: 1 – комплексообразования; 2 – галогенирования (бромирования); 3 – азосочетания; 4 – окисления; 5 – образования индофенолового красителя; 6 – конденсации с альдегидами. Идентификация 2.1. Реакция комплексообразования с ионами железа (III) Основана на свойствах фенольного гидроксила образовывать растворимые комплексные соединения, окрашенные чаще в синий (фенол) или фиолетовый цвет (резорцин, кислота салициловая) реже в красный (ПАСК – натрия) и зелёный (хинозол, адреналин). Состав комплексов, а, следовательно, и их окраска обусловлены количеством фенольных гидроксилов, влиянием других функциональных групп, реакцией среды. Реакция рекомендована фармакопеей для большинства соединений, содержащих фенольный гидроксил.  При избытке фенола:  Предположительный состав конечного продукта в реакции с фенолом:   2.2. Реакция бромирования ароматического кольца Основана на электрофильном замещении водорода в о- и п- положениях на бром с образованием нерастворимого бромпроизводного (белый осадок).  Основные правила бромирования: - бром замещает водород в о- и п- положениях по отношению к фенольному гидроксилу (наиболее реакционноспособное – п-положение):  - при наличии в о- или п-положениях ароматического кольца заместителей, в реакцию вступает меньше атомов брома; - если в о- или п- положениях находится карбоксильная группа, то при наличии избытка брома происходит декарбоксилирование и образование трибромпроизводного:  - если заместитель находится в м-положении, то он не препятствует образованию трибромпроизводного:  - если в соединении содержится два фенольных гидроксила в м- положении, то в результате их согласованной ориентации образуется трибромпроизводное:  - если две гидроксильные группы расположены в о- или п- положениях друг к другу, то они действуют несогласованно: бромирование количественно не проходит:  - если кроме фенольных гидроксилов соединение содержит амидную или сложно-эфирную группу (салициламид, фенилсалицилат) для их количественной оценки методом броматометрии необходимо провести предварительный гидролиз. 2.3. Реакция азосочетания Сочетание идет также в о- и п-положениях, в этом случае также, как и при бромировании, предпочтительным является п-положение. Диазореактив – соль диазония (диазотированная сульфаниловая кислота). Среда – щелочная. Продукт реакции – азокраситель.  2.4. Реакция окисления Фенолы могут окисляться до различных соединений, но чаще всего до о- или п-хинонов (циклических дикетонов), окрашенных в розовый или реже в жёлтый цвет.  В частности, реакция окисления рекомендована ГФ для адреналина и норадреналина: в качестве окислителя используется йод при определённом значении рН среды. При этом образуются окрашенные продукты адренохром и норадренохром.  2.5. Реакция образования индофенолового красителя Основана на окислении фенолов до хинонов, которые при конденсации с аммиаком или аминопроизводным и избытком фенола образуют индофеноловый краситель, окрашенный в фиолетовый цвет.  ГФ Х рекомендует эту реакцию для идентификации парацетамола, который гидролизуясь, выделяет п-аминофенол, обнаруживаемый реакцией образования индоамина (по свойствам родственный индофенолу).  Разновидностью данной реакции является нитрозореакция Либермана, она характерна для фенолов, не имеющих заместителей в о- и п-положениях. При действии нитрита натрия в кислой среде образуется п-нитрозофенол, изомеризующийся в п-хиноидоксим, который, реагируя с избытком фенола в кислой среде, образует индофенол:  2.6. Образование нитрозосоединений При взаимодействии с разведенной азотной кислотой фенолы могут нитроваться при комнатной температуре, образуя о- и п-нитропроизводные. Образующееся нитропроизводное содержит в п-положении подвижный атом водорода гидроксильной группы, образуется таутомерная аци-форма с хиноидной структурой, она обычно окрашена в желтый цвет. Добавление щелочи усиливает окраску, вследствие образования хорошо диссоциируемой соли:  2.7. Реакция конденсации с альдегидами или ангидридами кислот - с формальдегидом в присутствии концентрированной серной кислоты с образованием ауринового (арилметанового) красителя окрашенного в красный цвет. Реакция является фармакопейной для кислоты салициловой. Концентрированная серная кислота на первой стадии реакции играет роль водоотнимающего средства, на второй – является окислителем.  С фталевым ангидридом (сплавление и последующее растворение плава в щёлочи) рекомендована фармакопеей для идентификации фенола и резорцина.  |