Глава 7 Взаимосвязь обменов. Взаимосвязь обменов
 Скачать 212.5 Kb.
|
|
Глава 7. Взаимосвязь обменов Поступающие с пищей вещества распадаются (гидролизуются) в различных отделах (ротовой полости, желудке, тонкой кишке) ЖКТ до мономеров и всасываются путем облегченной диффузии (чаще) или активного транспорта (реже) в энтероциты. Простые, растворимые в воде вещества (глюкоза, аминокислоты), выходя из этих клеток, оказываются в капиллярах, собирающихся позднее в систему воротной вены, и затем – в печени. Высшие жирные кислоты, высвобождающиеся из различных сложных липидов в кишечнике, а также холестерин, ГФ связываются с солями парных желчных кислот, образуя холеиновые комплексы, и в таком виде преодолевают мембрану энтероцита. Попав в цитозоль, этот комплекс распадается, соли желчных кислот возвращаются по v.portae в гепатоциты, а жирные кислоты участвуют в ресинтезе, т.е. в клетках кишечного эпителия образуются ТАГ, которые не идут в печень и не загружают ее. Они вместе с ХС, ГФ, белками создают липид-белковые комплексы (хиломикроны), которые покидают цитозоль, выходя в лимфатические капилляры; и начинается их довольно длинный путь: грудной проток → нижняя полая вена → правое предсердие, и первым паренхиматозным органом, оказывающимся на пути ХМ, являются легкие. Из них через левые отделы сердца эти комплексы попадают наконец в сосуды, приносящие вещества к органам. К интиме артерий прикреплена ЛПЛ-липаза, расщепляющая НЖ ХМ-нов до глицерина и ВЖК, которые и оказываются у мембран клеток-мишеней. В промежутках между приемами пищи гомеостаз глюкозы основных низкомолекулярных соединений (глюкозы, ВЖК, глицерина, холестерина, аминокислот) в плазме крови поддерживается печенью. Выход глюкозы и аминокислот не имеет затруднений, они транспортируются (вследствие гидрофильности) в свободном виде. А липиды, в первую очередь, ТАГ и холестерин (особенно его эфиры), синтезированные в гепатоцитах и являющиеся гидрофобами требуют особых условий для своего передвижения в плазме крови. Для этих целей происходит образование мицелл липопротеидов, в глубине которых локализуются НЖ, ЭХ, снаружи они окружаются полярными белковыми молекулами, а для связи между ними используются глицерофосфатиды. Так как из всех липидов организму больше всего необходимы НЖ (в качестве энергоисточников), то их и синтезируется и содержится в ЛП больше (обладая низкой удельной плотностью, они уменьшают этот показатель в целом) – поэтому выходящие липиднобелковые комплексы называются ЛПОНП. По мере продвижения по кровотоку эти сложные белки, как и ХМ, подвергаются действию ЛПЛ, постепенно теряя гидролизованные нейтральные жиры и переходя сначала в ЛП промежуточной плотности, а затем в ЛПНП (где сохраняется, в основном, холестерин); последние в клетки-мишени попадают путем эндоцитоза. При голодании печень со своими задачами справляется с трудом, и тогда на помощь приходит жировая ткань. В липоцитах (адипоцитах) активируется ТАГ-липаза, разрушающая нейтральные жиры до глицерина и высших жирных кислот. Растворимый в воде трехатомный спирт, выйдя из клетки, спокойно транспортируется в плазме крови к местам назначения. ВЖК, не способные к этому виду превращения, прячутся в альбумины и в таком комплексе доставляются к тканям. Большинство веществ поступает в клетку из внеклеточной жидкости, представляющей из себя практически плазму крови, молекулярный состав которой зависит в основном от характера пищи. Плазмолемма – полупроницаема, поэтому соединения извне попадают в клетку разными способами, чаще путем облегченной диффузии, несколько реже с помощью АТФ-азных систем (активный транспорт), а некоторые крупные структуры (например, липопротеиды), используя экзоцитоз. Оказавшись в цитозоле, все вещества, чтобы могли быть использованы, предварительно активируются, но разными способами (Рис. 3.31).   Рис. 3.31. Пути подготовки веществ для использования в клетке Глицерин часто поступает в клетку после действия внутрисосудистой ЛПЛ, которая, используя в качестве субстратов находящиеся в плазме крови липопротеиды, гидролизует включенные в них ТАГ до трехатомного спирта и ВЖК. Первый, очень похожий по строению (восстановленная триоза) и свойствам на моносахарид, активируется также, как и глюкоза:  Фермент, отвечающий за реакцию фосфорилирования глюкозы, называется гексо- (в печени глюко-) киназа, а катализирующий в печени и почках подобный процесс с глицерином – глицерокиназа. Продукты же, получившиеся после этого – глюкозо-6-фосфат и глицерол-1-фосфат соответственно. Следует заметить, липоциты – клетки, в которых больше всего и образуется сложных эфиров глицерина – нейтральных жиров - плазменный его аналог не используют из-за отсутствия глицерокиназы. Происхождение активной формы этого соединения несколько иное, из углеводов. Об этом чуть позже. Глюкоза и глицерин – хорошо растворимы в воде вследствие полярности молекул, но не способны менять рН среды, а высшие жирные кислоты обладают противоположными свойствами: их углеводородные радикалы практически не полярны, но наличие карбоксила создает определенную опасность изменения гомеостаза, поэтому механизм активации подобных соединений несколько иной:  Правда, подобное преобразование происходит в цитозоле у поверхности наружной мембраны митохондрии, в матриксе которой молекула ВЖК подвергается окислению. А добраться до органоида субстрату помогают специфические белки (fatty acid binoling proteins, FABP), доставляющие его от цитолеммы. После взаимодействия с НSКоА (коэнзимом ацилирования, непосредственным участником реакции в его структуре и служит НS-группа) из свободной ВЖК получается ацил-КоА – неплохо растворимый и энергетически подготовленный к преобразованиям комплекс. Главное же предназначение аминокислот – быть звеньями различных по массе пептидов, жизненно важных для клетки. Поэтому, чтобы в любой момент, когда возникает нужда в том или ином белке, в цитозоле присутствовали необходимые аминокислоты, при попадании в цитозоль они сразу же депонируются, связываясь со своими индивидуальными и свободными на тот промежуток времени тРНК:  Энзим, катализирующий данную реакцию, обладает, как отмечено выше (Раздел I, Глава 2), суперспецифичностью. Только его безошибочная работа обеспечивает после формирования аминоацил-тРНК нахождение аминокислотой своего места в синтезируемом полипептиде. Глубокий гидролиз АТФ, сопровождающий реакцию, позволяет высвобождающуюся при этом энергию позднее тратить на образование пептидной связи. Заметим в скобках, те же аминокислоты, на которые не нашлось свободных специфических тРНК, модифицируются разными механизмами, связывающими эти вещества с другими обменами. Подготовленные вышеперечисленными способами соединения будут использоваться клеткой для разных целей, но протекают многочисленные процессы не хаотично, а строго интегрировано. Это обеспечивается компартментализацией – разделением клеточного пространства на органеллы, где и проходят специфические реакции, не смешиваясь, и мешая друг другу (Табл. 3.12); но с другой стороны, они зависят друг от друга, о чем свидетельствуют следующие данные. Таблица 3.12 Локализация основных процессов в клетке
Взаимосвязь углеводного с другими видами обменов Основная масса фосфорилированной глюкозы является для клеточных процессов энергоисточником (Рис. 3.34). Ее распад – гликолиз, протекающий в цитозоле, заканчивается (в аэробных условиях) пируватом, который, отправляясь в митохондрию, подвергается окислительному декарбоксилированию до ацетилКоА, часть же его молекул преобразуется в оксалоацетат. Затем оба вещества конденсируются в цитрат, который запускает цикл трикарбоновых кислот, поставляющий восстановительные эквиваленты – субстраты основных биоэнергетических процессов – биологического окисления и окислительного фосфорилирования. Но для всех вышеописанных этапов разрушения глюкозо-6-фосфата существуют альтернативные ответвления. Метаболиты гликолиза (ГА-3-Ф, ДГАФ, ПВК) могут служить субстратами в синтезе некоторых заменимых аминокислот (ала, сер, гли, цис), а из дигироксиацетонфосфата путем его восстановления получается глицерол-1-фосфат – облигатный компонент глицерофосфатидов и особенно нейтральных жиров (в липоцитах). Продуктом трансаминирования ОА является важная для клеток аминокислота – аспартат. При сдвиге баланса АДФ + Фн ↔ АТФ в правую сторону неиспользованный АТФ служит ингибитором ЦТК; накапливающийся цитрат выходит из матрикса митохондрии, распадается под действием АТФ-цитратлиазы на ОА и ацетилКоА. Последний путем конденсации способен превращаться или в холестерин, или в ацилы ВЖК, которые затем включаются в различные липиды: ТАГи, ГФ, СФ, ХС, ГЛ. Возвращаясь к глюкозо-6-фосфату, следует заметить, что часть его пула может разрушаться по другому механизму – пентозофосфатному пути (ПФП). Его метаболиты – фосфорилированные пентозы, в первую очередь, рибозо-5-фосфат, которая затем включается в состав моно-, ди-, полинуклеотидов. Их представители выполняют самые различные функции, объединяя разные обмены. Среди простейших нуклеотидов выделяются макроэрги (АТФ, ГТФ, ЦТФ, УТФ), коферменты дегидрогеназ (ФМН), внутриклеточные гормоны (цАМФ, цГМФ). Динуклеотиды обычно входят в состав энзимов в виде коферментов (НАД+, НАД+Ф, ФАД – компоненты ДГ, модифицированный аналог НSКоА – участник трасацилирования). Нуклеиновые кислоты (РНК, ДНК) – полимеры, хранящие и передающие генетическую информацию. Другие фосфорилированные пентозы легко взаимодействуют с белками, липидами, меняя их свойства. В процессе пентозофосфатного пути параллельно происходит восстановление НАД+Ф, но такая форма не идет (как НАДН) в митохондрии в ЭТЦ, а используется как источник водорода в реакциях синтеза ВЖК, холестерина, желчных кислот, стероидных гормонов, катехоламинов; в реакциях гидроксилирования аминокислот (фенилаланин → тирозин); в преобразовании рибонуклеотида в дезоксирибонуклеотид; является облигатным звеном в ферментативной антирадикальной защите; в гепатоцитах участвует в трансформации ксенобиотиков. Но связи глюкозо-6-фосфата с другими звеньями метаболизма на этом не заканчиваются. Его небольшое количество (вклад зависит от вида ткани) взаимодействует с УТФ, образуя УДФ-глюкозу, которая или сама, или после модификации в другие моносахариды, включается в различные липиды (ГЛ) или биополимеры (полипептиды, белки). Окисление Г-6-A в УДФГК дает возможность получившемуся соединению также входить в состав вышеперечисленных структур, либо в гепатоцитах использоваться в процессах биотрансформации различных эндогенных веществ (билирубина) и ксенобиотиков. Опасность возникновения гипогликемии (при голодании) в норме предотвращается за счет жизнедеятельности печени. В ее клетках хранятся гранулы гликогена, при необходимости распадающиеся до глюкозы. Но накопление данного гомополисахарида ограничено, поэтому, когда израсходуется это депо, вступает в действие более длительный источник эндогенной глюкозы – гликонеогенез. В нем могут участвовать представители самых различных классов, в том числе аминокислоты, глицерол, α-кетокислоты (Раздел III, Главы 2, 3), что служит еще одной иллюстрацией тесных связей между обменами (Рис. 3.32).  Рис. 3.32. Схема участия аминокислот и липидов в синтезе глюкозы в печени (ПВК – пируват, ОА – оксалоацетат, ДГАФ –дигидроксиацетонфосфат, АК – аминокислоты, ГФ – глицеролфосфат, ТАГ – триацилглицерол, Л - липиды) Взаимосвязь азотистого обмена с другими видами обменов Основные простейшие представители данного класса метаболизма – аминокислоты и мононуклеотиды – тесно связаны между собой (Рис.3.36.). Чтобы обеспечить нужный порядок аминокислот в синтезируемом белке, требуется матрица (иРНК, состоящая из мононуклеотидов). С другой стороны, пуриновые и пиримидиновые основания – звенья последних всегда имеют эндогенное происхождение, в их образовании обязательно задействованы аминокислоты (глн, асп, гли, SАМ). Еще одно азотсодержащее соединение – гем – также продуцируется из глицина с участием сукцинил-КоА, получающегося из аминокислот, тимина. Что касается характера взаимоотношений с углеводным обменом, то гликогенные аминокислоты, как отмечено выше, - непременные участники ГНГ. Глутамин может служить источником аминогруппы в химических модификациях УДФ-моносахаридов, продукты этих реакций затем включаются в белки (ГП) или липиды. Серин, конденсируясь с пальмитоил-КоА, преобразуется в сфингозин – компонент глико-, сфинголипидов. В принципе любая аминокислота, лишившись NН2-группы, сохраняет лишь углеродный скелет, который может использоваться не только в ГНГ (гликогенные аминокислоты), но идти на образование кетоновых тел, служащих источником энергии или субстратами в синтезе ВЖК, холестерина. Мало того, из некоторых аминокислот могут получаться азотистые основания – звенья фосфолипидов:  (ФЭА – фосфатидилэтаноламин, ФХ – фосфатидилхолин, SАM – S-аденозилметионин) Из близких по строению серину аминокислот (ала, гли) легко продуцируется глицерин – облигатный компонент и нейтральных жиров, и глицерофосфатидов. Глицин, входя в состав парных желчных кислот, способствует перевариванию липидов и всасыванию продуктов их распада. Сульфгидрильная группа серосодержащих аминокислот (цистеина, метионина) окисляется и возникшие сульфаты включаются в созревающие молекулы сульфолипидов глюкозаминогликанов (дерматан-, гепаран-, хондроитин-сульфатов) компонентов различных видов соединительной ткани; мало того из цистеина после окисления может получиться таурин, - а о роли парных таурохолевых желчных кислот уже писалось выше. Большое значение для нормального хода липидного метаболизма имеет глутатион – трипептид, содержащий цис, гли, глу. Это один из важнейших участников антирадикальной системы – борец со свободными радикалами, провоцирующими перекисное окисление ПНЖК, холестерина, нуклеотидов. Продукт декарбоксилирования цистеина - тиоэтиламин – встроен в молекулу НS-КоА – кофермента, без которого невозможно преобразование (синтез и распад) жирных кислот. Завершить описание взаимоотношений азотсодержащих структур с другими классами соединений необходимо, тем, что многие биологические вещества (гормоны, нейротрансмиттеры), регулирующие метаболизм и углеводов, и липидов, синтезируются из аминокислот (тироидные гормоны, катехоламины, СТГ, глюкагон, инсулин, ацетилхолин и т.д.). С другой стороны, гормоны – производные липидов (кортикостероиды, ИФ3, ДАГ, простагландины и т.д.) изменяют скорости процессов, составляющих основу обменов белков, нуклеотидов, углеводов. Взаимоотношения липидного обмена с метаболизмом соединений других классов Плохая растворимость многих липидов мешает им вступать во взаимодействие с другими веществами, но те из них, которые являются амфифилами, приобрели это свойство за счет включения в их молекулы полярных (моно-, олигосахариды) или ионных (фосфаты, пептиды) звеньев. В результате природа с успехом использует получившееся образование для создания мембран, отвечающих, в первую очередь, за проницаемость в клетку самых разных соединений (Рис. 3.35). Простые липиды – ВЖК, холестерин – в своей массе мало используются для связи с другими видами обменов. Первые, подвергаясь β-окислению с последующим запуском ЦТК, распадаются до СО2 и Н2О с выделением энергии, кумулированной в АТФ. Метаболиты этих процессов не способны вступать в иные процессы, если только не служить источниками энергии для различных синтезов. Холестерин, входя в состав мембран, участвует, правда, в физико-химических явлениях, характерных для них (например, от вклада этого липида в цитолемму зависит поступление глюкозы в клетку). Кроме того из него образуются стероидные (половые, гликокортикостероиды, кальцитриол) гормоны, регулирующие все виды обменов. Глицерин же, высвобождающийся после гидролиза нейтральных жиров и глицерофосфатидов, может активно включаться в реакции синтеза моносахаридов, заменимых аминокислот. Это объясняется тем, что данный спирт – продукт восстановления триозы. Поэтому он способен служить метаболитом в ГНГ, а после окисления и аминирования – стать серином, глицином и другими аминопроизводными, которые позднее плавно преобразуются в гем, пуриновые или пиримидиновые основания нуклеотидов. Еще один продукт распада липидов – ацетил-КоА – имеет многоликую судьбу. На Рис. 3.33 показано, что с ним может происходить при нарушении использования глюкозы с энергетической целью, т.е. увеличивается продукция кетоновых тел. Если же в силу различных обстоятельств подавляется цикл трикарбоновых кислот, его родоначальник цитрат, в синтезе которого участвует ацетил-КоА, выходит из митохондрий и в цитозоле распадается на окалоацетат и ацетил-КоА. Последний, как отмечено выше, обычно конденсируется или в ВЖК, или в холестерин. Но кроме этого, он используется в реакциях ацетилирования моносахаридов, которые после полимеризации становятся гетерополисахаридами (ГАГ, ГП, ПГ), а также полинуклеотидов, в первую очередь, ДНК, что в результате включает или, наоборот, выключает работу генов.   ТАГ  Глицерол-1-фосфат Ацил-КоА  ГФ ДГАФ  Гликолиз   ПВК Г-6-Ф ПВК Ацил-КоА    Рис. 3.33. Судьба ацетил-КоА в норме (А) и при дефиците глюкозы или при нарушении ее использования (В) в гепатоцитах (ЭТЦ – электронно-транспортная цепь, остальные аббревиатуры в примечании к рис. 3.36) Особая роль в жизнедеятельности организма принадлежит перекисному окислению липидов. Как уже отмечалось, его индукторами служат АФК (Раздел III, Глава 1), которые в небольших количествах образуются и в здоровых митохондриях как побочные продукты ЭТЦ. Гипер-, гипоксия, действие лучевой энергии (Rő-, УФ-, ИК-, α-, β-, γ-лучи) и другие факторы стимулируют накопление подобных радикалов; эти частицы, имеющие неспаренный электрон, не стабильны, поэтому для своего упрочнения они стремятся поделиться отрицательно заряженной частицей с любым соседним соединением, предпочитая неполярные образования (ПНЖК, холестерин, нуклеиновые кислоты), превращая их в радикалы и становясь при этом нейтральной молекулой. Но в норме в клетках и биологических жидкостях регистрируются вещества, борющиеся с ростом значений АФК. По природе они различны: это или ферменты (ГПО, СОД, каталаза, ГР, Г-6-Ф-ДГ), или соединения небелкового строения (витамины Р, Е, А, С, В2, каротины, цистеин, глутатион и др.). Первые участвуют в процессе обезвреживания радикалов в качестве катализаторов, а вторые служат косубстратами, принимая на себя подвижные радикальные электроны, которые вследствие особенностей структуры данных АО, вливаются в их обобщенные электронные облака и не стремятся покинуть возникший радикал (ловушки радикалов). Если же почему-то антирадикальная защита не справляется со своими задачами (гиповитаминозы А, Е, Р, С и т.д.) или слишком много образуется АФК, последние, воздействуя на липиды мембран, полинуклеотиды ядер и митохондрий, повреждают функции клетки, способствуя развитию различных патологических состояний (freeradicaldiseases: атеросклероз, сахарный диабет, панкреатит, ревматоидный артрит и др.). При нарушениях липидного слоя цитолемм ПОЛ восстанавливает архитектонику мембран для нормальной работы различных каналов для моносахаридов, аминокислот. Чтобы завершить данный фрагмент, следует вспомнить, что из ХС, инозитолфосфатидов, арахидоновой кислоты образуются различные дистантные, внутриклеточные гормоны, регулирующие все виды метаболизма.  Рис. 3.34. Взаимосвязь углеводного обмена с другими видами обменов  Рис. 3.35. Взаимосвязь липидного обмена с другими обменами  Рис. 3.36. Взаимосвязь азотистого обмена с другими обменами |