Искусство
Языки
Языкознание
Вычислительная техника
Информатика
Финансы
Экономика
Биология
Сельское хозяйство
Психология
Ветеринария
Медицина
Юриспруденция
Право
Физика
История
Экология
Промышленность
Энергетика
Этика
Связь
Автоматика
Математика
Электротехника
Философия
Религия
Логика
Химия
Социология
Политология
Геология
Інфекційна імунологія
 Скачать 143 Kb.
|
|
Infekcijna immunologia Інфекційна імунологіяІнфекційні захворювання продовжують залишатися основною причиною захворюваності та смертності в цілому світі. За остані роки виникли нові причини для цього:
Історично розвиток імунології розпочався з вивчення протиінфекційного захисту. Сьогодні чітко доведено, що сприйнятливість людини до різних видів збудників інфекційних хвороб неоднакова і має значні індивідуальні відмінності, які залежать як від збудника, так і від “господаря”. Зі сторони збудника має значення насамперед:
Зі сторони “господаря” факторами, котрі визначають можливість розвитку інфекційного захворювання, є:
Всі системи організму людини, в тому числі імунна, еволюціонували в постійній взаємодії з мікроорганізмами, які живуть у оточуючому середовищі. Мікроорганізми також розвивалися та адаптувалися до існування в організмі людини, використовуючи його резерви для своєї життєдіяльності. В результаті цього склалися такі стосунки між мікро- та макроорганізмом, як антагоністична взаємодія, яка приводить до розвитку інфекційного процесу, та синергічна взаємодія, яка пов΄язана з існуванням в організмі людини (в основному в кишківнику, шкірі та дихальних шляхах) умовно-патогенних мікроорганізмів. Також важливим типом взаємодії організму людини та мікроорганізму є кооперація з нормальною мікрофлорою та формування колонізаційної резистентності. Одним з найважливіших факторів, які визначають розвиток інфекційного процесу, є стан імунної системи людини, її природжених факторів захисту та адаптивного імунітету. Коли імунна система людини розпізнає патоген, повинен відповісти на ньогодостатньо швидко, сильно і в певному місці. Велике посилення імунної відповіді може довести до надмірного запального стану, довга її тривалість створює загрозу “переорієнтації” атаки на власні тканини і автоімунної хвороби. Тому імунна протиінфекційна відповідь повинна бути добре регульованою та контрольованою, щоби було досягнуто рівновагу між усуненням патогену та посиленям запального стану. Відсутність такої рівноваги може привести до хронічної інфекції та пошкодження тканин. Природжений імунітет в протиінфекційному захисті. Взаємодія факторів природженого протиінфекційного імунітету між собою. Місце Активний компонент Механізм дії 1. Шкіра Піт, шкірний жир, Механічний бар΄єр, злущування клітин, ороговілий епітелій унеможливлення колонізації бактерій, низьке pH (молочна та жирні кислоти) 2. Дихальні Кашель, чхання, Виведення мікроорганізмів, змивання шляхи секрети слизових з поверхні 3. Шлунково- Соляна кислота; Забезпечення низького pH для унемож- кишковий перистальтика, ливлення розмноження бактерій, канал злущування слизо- утруднення колонізації бактерій, вої, фізіологічна виділення бактеріоцинів (коліцинів) бактеріальна та протигрибкової субстанції, мікрофлора конкуренція з патогенними мікроорганіз- мами 4. Кров, Лактоферин, трансферин Зв΄язування заліза, необхідного для рідкі сере- життя мікроорганізмів; довища Інтерферони, TNF Індукція імунної відповіді; безпосередній організму вплив на життєвий цикл вірусів Лізоцим Руйнування клітинних стінок бактерій, змивання поверхні Система комплементу Цитотоксичний ефект, опсонізація та фагоцитоз, хемотактичний вплив; С-реактивний білок та Активація комплементу, опсонізація інші гострофазові білки та фагоцитоз; Гранулоцити, НК-клітини Фагоцитоз, клітинна цитотоксичність. Факторами природженого протиінфекційного захисту є:
Розповімо докладніше про цитокіни IL-1 та TNF-α, функція яких в протиінфекційному захисті полягає у стимуляції хемотаксису нейтрофілів, сприянні синтезу лейкотрієнів, білків гострої фази, участі у регуляції іедуктивної фази специфічної імунної відповіді, модуляції активності натуральних кілерів, підвищенні синтезу інших цитокінів (IFN-γ, IL-6). IL-1: Існує три члени родини ІЛ-1: ІЛ-1α, ІЛ-1β та антагоніст рецептора ІЛ-1 (ІЛ-1ра). ІЛ-1α та ІЛ-1β є агоністами, а ІЛ-1 ра – специфічним антагоністом рецептора, так як зв΄язує рецептори ІЛ-1 без агоністичної активності. Гени ІЛ-1 експресуються в епітеліальних клітинах, гранулярних лімфоцитах, клітинах Купфера та олігодендроцитах мозку. Гени для кожного з родини ІЛ-1 є різними. ІЛ-1 спочатку був описаний як фактор, активуючий лімфоцити, котрий продукується стимульованими макрофагами. Моноцити експресують в основному ІЛ-1β, а кератиноцити – велику кількість ІЛ-1α. ІЛ-1 виділяють також ендотеліальні клітини, фібробласти, клітини гладкої м΄язевої тканини, кератиноцити, клітини Лангерганса шкіри, остеокласти, астроцити, дендроцити, епітеліальні клітини тимусу та рогівки, нейтрофіли, ендотеліоцити та ентероцити, Т-, В-, НК-клітини, клітини меланоми. Деякі цитокіни, особливо ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-13 (які функціонують як протизапальні) і служать антизапальними медіаторами, частково посилюють синтез ІЛ-1 ра. Синтез ІЛ-1 індукують: *цитокіни TNF-α, IFN-α,β,γ *бактеріальні ендотоксини *віруси *мітогени та антигени В основному фактор некрозу пухлин, віруси, бактерії, дріжджі та їх продукти індукують ІЛ-1β та ІЛ-1 ра. Біологічна активність та функції:
*викликає лихоманку, сон, втрату апетиту, синтез гострофазових протеїнів, продукцію цитокінів, стимуляцію молекул адгезії, вазодилятацію, посилення гемопоезу, продукцію та синтез металопротеїназ та факторів росту *помітно підвищує метаболізм арахідонової кислоти (особливо утворення простацикліну та ПГЕ2) в запальних клітинах типу фібробластів, синовіальних клітинах, хондроцитах, ендотеліальних клітинах, гепатоцитах та остеокластах *стимулює підвищення секреції запальних білків типу нейтральних протеаз (колагенази, еластази, активатору плазміногену)
TNF-α До цієї надродини належить найменше 22 різних молекули. Молекули надродини TNF зв΄язуються з рецепторами, які також є згруповані в родину для TNF-подібних молекул. Найбільш вивченими є TNF-α (називають також кахектином), та TNF-β (лімфотоксин LT-α – розчинна його форма та лімофтоксин LT-β – мембранна). TNF-α синтезується в основному моноцитами та макрофагами, хоча головним джерелом синтезу обидвох (TNF-α та TNF-β) є лімфоцити. Найсильнішим стимулом для синтезу TNF є ліпополісахарид бактеріальних стінок – діючи на макрофаги, він у 3 рази посилює експресію гену для TNF, при цьому рівень мРНК зростає у 100 разів, а синтез головного білка TNF- аж у 10 000 разів. Це супроводжується синтезом інших цитокінів, в основному IL-1, що може привести до септичного шоку, недостатності багатьох органів та смерті. При хронічних станах тривалий підвищений синтез TNF-α приводить до кахексії. TNF-α є одним з головних прозапальних цитокінів, має такі властивості:
Існує певна послідовність продукції біологічно активних речовин при розвитку запальної реакції організму. Встановлено, що через 1-3 години після одиничної ін΄єкції бактрійного ендотоксину в сироватці крові відзнався ріст концентрації цитокінів, визначаючих розвиток ранньої гострофазної реакції організму - IL-1, TNF-α та IFN-γ. Через 4-8 годин вміст цих факторів в крові знижується і спостерігається підвищення рівня колонієстимулюючих факторів – GM-CSF, G-CSF, M-CSF. Третя група медіаторів, які визначають розвиток запалення, зявляється через 18-24 години після ін΄єкції. Це – білки пізньої гострофазної реакції – фібрин, сироватковий амілоїд А, С-реактивний протеїн, які мають спорідненість до фосфати-дилхоліну і звязують його залишки на клітинній стінці мікроорганізму. Вони сприяють активації хемотаксису та опсонізації бактерій. Адаптивний імунітет в протиінфекційному захисті. В розвитку специфічного антиінфекційного імунітету виділяють 4 стадії:
Розвиток специфічних гуморальних та клітинних імунних реакцій на різні збуднини інфекційних хвороб (віруси, бактерії, грибки, простіші, гельмінти) має свої особливості. А Н Т И Б А К Т Е Р І А Л Ь Н И Й І М У Н І Т Е Т
І М У Н І Т Е Т П Р О Т И В І Р У С Н И Х І Н Ф Е К Ц І Й
І М У Н І Т Е Т П Р И Г Р И Б К О В И Х І Н Ф Е К Ц І Я Х
П Р О Т И ПА Р А З И Т А Р Н И Й І М У Н І Т Е Т
Механізми уникнення мікроорганізмів імунного захисту
Імунологія захисних щеплень. Вакцинологія – це наука, яка займається дослідженнями вакцин та їх впливом на індивідуальний та популяційний імунітет. Вимоги до суспільних щеплень є дуже високі, ці препарати повинні:
Покази до щеплення можуть бути індивідуальні – тобто охорона особи або колективу перед хворобою та її наслідками, або популяційні – для переривання перенесення мікроорганізму всередині популяції, вразливої на інфекції. Крім охорони щеплених осіб, вакцина зменшує ризик перенесення мікроорганізму до нещеплених осіб в популяції, і це явище називається груповий імунітет. Тому, чим більша частина популяції щеплена (для більшості інфекційних хвороб обов΄язковою є вакцинація 70-90% популяції), тим меншим є ризик розповсюдження мікроорганізму та можливості захворіти вразливим особам. Імунітет проти інфекційних хвороб може виникнути в результаті природніх процесів (наприклад, інфікування чи передача імуноглобулінів через плаценту) або після медичних заходів – тоді розвивається штучно набутий імунітет (наприклад, вакцинація або введення імуноглобулінів). Як природний імунітет, так і набутий можуть бути створеними активним способом (зараження, щеплення) або пасивним (передача антитіл через плаценту, введення імуноглобулінів). У виняткових ситуаціях застосовується одночасне ведення імуноглобулінів із вакциною – це так званий активно-пасивний спосіб. Вакцинація запускає ланцюг імунних реакцій подібно до природнього контакту з антигеном, який приводить до активації лімфоцитів та синтезу антитіл. Перший контакт організму з антигеном індукує первинну імунну відповідь, яка характеризується повільним часом наростання рівня антитіл та коротким часом їх знаходження в крові. Початково це антитіла класу Ig M (5-10 днів), які швидко зникають, а на їх місці виникають антитіла Ig G або Ig A, які довше залишаються в циркуляції та мають охоронні властивості. Повторний контакт з антигено (вторинна імунна відповідь) викликає швидшу проліферацію клітин, які синтезують в основному Ig G з високою специфічністю до антигену. Вторинна імунна відповідь відрізняється коротшою фазоюнаростання, вищою концентрацією специфічних антитіл і повільним спаданням цього рівня. Охоронна дія щеплення також залежить від утворення клітин пам΄яті, які забезпечують швидку індукцію синтезу антитіл при повторному контакті з мікроорганізмом. З точки зору на здатність активації Т-лімфоцитів антигени мікроорганізмів поділяють на тимусзалежні та тимуснезплежні. Тимусзалежні антигени для індукції імунної відповіді вимагають активації Т-лімфоцитів, які стимулюють В-лімфоцити до синтезу антитіл. До цієї групи належать більшість бактерійних та вірусних антигенів. Деякі антигени стимулюють В-лімфоцити до синтезу антитіл без участі Т-лімфоцитів. Звичайно це великі молекули із антигенними детермінантами, які повторюються у різних мікроорганізмів (наприклад полісахариди Haemophilus influenzae типу b, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitis) або малі білкові молекули (до 10-20 амінокислот). Цей механізм імунної відповіді фізіологічно не є розвинутим у дітей молодше 2 років. Рівень специфічних антитіл Ig G після вакцинації в сироватці є параметром, який характеризує рівень відпірності для більшості вакцин. Крім рівня антитіл велике значення мають їх якісні характеристики, наприклад приналежність до класу Ig G, афінність та авідність до антигену та здатність зв΄язувати комплемент. Антитіла класу М характеризуються малим афінітетом, але високою авідністю, особливо при зв΄язуванні їх з антигенами з одинаковими епітопами (наприклад, полісахариди, пептидоглікани). Антитіла з малим афінітетом є типовими для ранніх етапів імунної відповіді, і для осіб в станах імуносупресії, у осіб старшого віку і при первинних імунодефіцитах. В ситуації зменшення рівня антитіл (фізіологічне явище згасання поствакцинального імунітету) або значного підвищення дози вакцини можуть розвинутися симптоми зараження, або так зване явище зламу поствакцинального імунітету. Імунна пам΄ять Імунна пам΄ять – це поняття, яке означає здатність організму до прискореної імунної відповіді при повторному контакті з антигеном. Якщо перший контакт з даним штамом бактерії може викликати хворобу попри розвиток імунної відповіді, то повторний контакт з тим симим штамом, навіть через багато років, викликає прискорену, стрімку і посилену імунну відповідь. Така відповідь часто запобігає захворюванню. Вторинна відповідь на багаторазовий контакт (введення) антигену може і зменшитись, особливо у випадку введення антигену в поступово наростаючих дозах, почавши із малих доз. Це застосовується при лікуванні алергічних хвороб. Розрізняють поняття позитивної пам΄яті, котра посилює відповідь, та негативної пам΄яті, котра приводить до зменшення відповіді на антиген. В основі імунної пам΄яті лежить кілька явищ:
Вірогідно, імунна пам΄ять не є однорідним явищем. Вона може бути повязана з Т-лімфоцитами-цитотоксичними (можуть розпізнавати антигени вірусу коровячої віспи через 30 років після щеплення вірусом) та з В-лімфоцитами ( в популяції мешканців Овечих островів через 65 років ніхто із мешканців похилого віку не захворів повторно). В іншому випадку основна роль у збереженні імунної памяті випадає довготривалому утриманні на поверхні дендритних клітин комплексів антиген-антитіло та постійній стимуляції лімфоцитів памяті заключеними в них антигенами. В-лімфоцити пам΄яті:
Збільшення кількості В-лімфоцитів пам΄яті є наслідком проліферації, викликаної первинним контактом з антигеном та первинною імунною відповіддю. Вищий ступінь спорідненості з антигеном їх імуноглобулінових рецепторів та вільних імуноглобулінів, які вони виділятимуть у вторинній імунній відповіді, є наслідком мутації в рекомбінованих генах, котрі кодують змінні ділянки імуноглобулінових ланцюгів. Оскільки імуноглобулінові рецептори первинних В-лімфоцитів належать до класу Ig M та Ig D, то на В-лімфоцитах памяті найчастіше наявні рецептори класів Ig G або Ig A чи Ig E. Вони можуть співіснувати з імуноглобуліновими рецепторами класу Ig M. Т-лімфоцити пам΄яті: Розвиток Т-лімфоцитів стосується Т-лімфоцитів “незайманих” та Т-лімфоцитів пам΄яті, котрі не відрізняються між собою з огляду на спорідненість до антигену, але відрізняються щодо експресії деяких пове рхневих молекул. Т-лімфоцити пам΄яті мають змінені циткуляторні властивості порівняно з циркулюючими “незайманими” Т-лімфоцитами. Вони легше проходять через сполучну тканину та нелімфоїдні органи, коли там відбувається запальний процес. Відмінності також стосуються арсеналу цитокінів, котрі виділяються в результаті активації: Т-лімфоцити памяті у значних кількостях виділяють інтерлейкіни (ІЛ-2 – ІЛ-6), гранулоцитрано-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF) та інтерферон-гамма (IFN-γ), “незаймані” Т-лімфоцити виділяють лише ІЛ-2 та в невеликих кількостях IFN-γ. Вакцини Вакцини, які містять живі організми: досконала вакцина повинна містити живий організм з антигенами, ідентичними з видом, який викликає хворобу, але не має його патогенності. Процес позбавлення організму патогенних властивостей називається атенуацією. Методи отримання атенуйованих штамів: багаторазове пасажування; викликання мутацій (дефект метаболізму). Існує теоретична можливість перенесення з атенуйованим мікроорганізмом потенційно патогенних вірусів, котрі випадково проникли в культури клітинних ліній. Для приготування атенуйованих вакцин непридатні віруси, ДНК котрих включається в геном господаря та створює небезпеку пухлинної трансформації (вірус Епштейн-Барра, гепатиту В). Вакцини, котрі містять інактивовані мікроорганізми: єдиним доступним способом активної профілактики багатьох хвороб є вакцини, котрі містять вбиті бактерії або інактивовані віруси. Метою приготування вакцини є позбавлення мікророганізму здатності розмножуватись в організмі реципієнта при якнайменшій модифікації важливих антигенних детермінант. Інактивацію проводять шляхом денатурації білків високою температурою або хімічними факторами: формаліном або спиртами. З іншого боку, неповна інактивація патогенного фактора породжує небезпеку важких ускладнень після щеплення. Припускають, що за періодично виникаючі ускладнення з боку нервової системи після щеплення проти кашлюку відповідає збережена ферментативна активність екзотоксину бактерій. Вакцини, котрі містять інактивовані віруси, як правило, не викликають захисного протиінфекційного імунітету, звязаного з цитотоксичними лімфоцитами, і не стимулюють імунітету, зв΄язаного з імунною системою слизових оболонок. Але вони можуть індукувати велику кількість специфічних Ig G та Ig M у сироватці. Їх ефективність проявляється при хворобах (поліомієліт, кір, вірусний гепатит типу В), при яких вірус розповсюджується в організмі через кров і стає доступним для нейтралізуючих його антитіл. Більшість антигенів, які містяться в препаратах інактивованих вакцин, не мають значення для розвитку імунітету, але часом можуть викликати токсичні або алергічні прояви (для забезпеченя тривалого імунітету стає необхідним повторення імунізації, що також збільшує ризик появи ускладнень). Вакцини, котрі містять ізольвані антигени: оскільки Т-лімфоцити розпізнають короткі фрагменти пептидів з довжиною, як правило, не більше кільканадцяти амінокислот, завданням стала ізоляція пептидів та застосування їх у вакцинах (приклад – анатоксини, котрі можуть також входити в склад полівалентної вакцини). Синтетичні пептиди отримують за допомогою хімічного синтезу або рекомбінації ДНК в організмах бактерій, дріжджів та клітинних ліній ссавців. Першою застосованою в людини вакциною, котра містить отриманий шляхом рекомбінації ДНК антиген, була вакцина проти вірусу гепатиту типу В. Поверхневий антиген вірусу, котрий міститься в препараті і який раніше отримували з крові носіїв, замінили пептидом, котрий виробляється клітинами дріжджів, котрим ввели ген вірусу. Синтетичні вакцини мають наступні переваги:
Головною проблемою, котра обмежує використання синтетичних антигенів, є їх низька імуногенність, це має особливе значення при щепленні груп з ослабленим рівнем імунітету. Наприклад, мікроорганізми, котрі мають полісахаридну оболонку, є великою небезпекою для малих дітей. Хоч вони мають антигенні детермінанти, важливі для виникнення протиінфекційного імунітету, на жаль, введення їх немовлятам чи малим дітям переважно не викликає відповідно великої кількості захисних антитіл. Щоб підвищити імуногенність, антиген звязують з білковим носієм (або іншим ад΄ювантом). Деякі антигени, важливі для розвитку імунітету, важко ізолювати з мікророганізму або неможливо отримати шляхом синтезу in vitro (полісахариди, ліпіди). Тоді запропонували використати в якості джерела антигену відповідні ідіотипові антитіла, котрі розпізнають ідіотипи, що зв΄язують антиген. Згідно з теорією ідіотипної сітки, серед утворених антиідіотипічних антитіл повинні бути антитіла, змінна частина яких просторовою структурою наслідує антиген, будучи його “внутрішнім образом”. Теоретично, антиідіотипічні вакцини мають перевагу над конвенціональними препарарами з багатьох причин:
Привабливість цієї концепції зменшує мала імуногенність ідіотипів, а також гетерогенність антиідіотипічних антитіл. Атенуйовані мікроорганізми як носії антигенів: завдяки досягненням молекулярної біології стала можливою експресія генів, які кодують важливі для імунітету білки в гетерогенних клітинах господаря. Цим способом можна клонувати ген захисного антигену мікроорганізму, який не вдається розмножити в культурі (наприклад, збудник малярії), а потім включити його в геном вірусу, отримуючи експресію білка збудника на поверхні вірусу. Так приготований атенуйований вірус можна було б потім використати як вакцину проти малярії. Сучасна вакцинологія займається не тільки пошуками нових вакцин, але також шукає новим напрямків до їх застосуваня. Актуальні напрямки сьогодні – це протипандемічні щеплення; нова генерація противірусних вакцин; нова генерація протитуберкульозних вакцин; вакцини, які подаються на слизові вакцинованого; вакцинація новонароджених; вакцинація вагітних жінок; терапевтичні вакцини. Література
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||