Лекция 8 Аминопроизводные ароматических кислот. Аминобензойные кислоты и их производные

Скачать 1.08 Mb. Название Аминобензойные кислоты и их производные Анкор Лекция 8 Аминопроизводные ароматических кислот.doc Дата 02.05.2017 Размер 1.08 Mb. Формат файла Имя файла Лекция 8 Аминопроизводные ароматических кислот.doc Тип Документы #6202 страница 1 из 3

1   2   3 Аминопроизводные ароматических кислот АМИНОБЕНЗОЙНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ Производные п-аминобензойной кислоты Аминобензойные кислоты - производные бензола, содержащие в качестве заместителей карбоксильную группу (-СООН) и аминогруппу (-NН2). В медицинской практике применяют производные: Аминопроизводные бензойной кислоты могут существовать в виде трех изомеров орто-, мета- и пара-аминобензойной кислоты: Сами аминопроизводные не проявляют физиологической активности, но некоторые производные п - и о- аминобензойной кислоты являются ЛП. Общие химические свойства аминопроизводных ароматических кислот Кислотно-основные. Это амфотерные соединения: кислотные свойства проявляются за счет карбоксильной группы, а основные – ароматической аминогруппы: Смещение электронной плотности с атома азота в сторону ядра определяет: реакции электрофильного замещения в ядре атомов водорода бензольного кольца в о- и п-положениях по отношению к аминогруппе (галогенирование, нитрование и сульфирование). снижение основности атома азота. Ароматические амины – более слабые основания, чем алифатические амины; их соли неустойчивы. Имея незамещенную ароматическую аминогруппу, вещества вступают в реакцию диазотирования с последующим азосочетанием. легко окисляются с образованием окрашенных продуктов. с ароматическими альдегидами (например, при конденсации с п-диметиламинобензальдегидом), первичные ароматические амины образуют окрашенные в желтый или оранжевый цвет основания Шиффа: При нагревании с хлороформом и спиртовым раствором щелочи образуются изонитрилы – вещества с тошнотворным запахом: Качественный и количественный анализ лекарственных средств, аминопроизводных ароматического ряда, проводится на основе перечисленных общих свойств и частных, специфичных реакций, обусловленных особенностями структуры. Производные п-аминобензойной кислоты (ПАБК) Данную группу составляют вещества, являющиеся сложными эфирами ПАБК и обладающие местноанестезирующим действием. Общая формула: Предпосылкой к созданию этой группы препаратов было изучение связи строения и фармакологического действия природного алкалоида кокаина. Это было первое вещество с метноанестезирующим действием. Однако он имел ряд недостатков: привыкание к препарату и как следствие – развитие наркомании высокая токсичность низкое содержание его в сырье – листьях Erythroxylon coca, произрастающего в Южной Америке, а следовательно – недоступность сырья. Всё это заставило ученых осуществить поиск других, синтетических веществ с аналогичным физиологическим действием. Изучение продуктов распада кокаина и физиологического действия синтезированных аналогов привело к выводу, что для проявления анестезирующего эффекта важна не вся молекула, а ее часть, названная «анестезиофорной» группой: Эта группа представляет собой сложный эфир бензойной кислоты и аминоспирта 3-метиламинопропанола-1. Анестезирующий эффект этих веществ был более сильным, чем у кокаина, но они вызывали сильное раздражение. Этот недостаток устранялся введением аминогруппы в пара-положение. Таким образом были получены препараты – сложные эфиры ПАБК – бензокаин, прокаина гидрохлорид и тетракаина гидрохлорид. Преимуществом этих соединений является то, что: их получают синтетически; они не вызывают привыкания; не дают побочных явлений, присущих кокаину; анестезин и новокаин менее токсичны, чем кокаин; дикаин по местноанестезирующей активности превосходит кокаин в 8-10 раз и новокаин, хотя и является более токсичным, чем новокаин в 10 раз, чем кокаин в 2 раза. ФП Бензокаин (Анестезин) Benzocaine(МНН) Anaesthesinum(ЛН) OC2H5 Этиловый эфир парааминобензойной кислоты Этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты Синтез: исходным веществом для синтеза анестезина, также как и всех препаратов группы, служит п-нитротолуол. окисление п-нитротолуола до п-нитробензойной кислоты хромовой смесью: этерификация п-нитробензойной кислоты этиловым спиртом С2Н5ОН в присутствии конц. серной кислоты: восстановление нитрогруппы до аминогруппы железом в присутствии уксусной кислоты: Описание: белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса. Вызывает на языке чувство онемения. Очень мало растворим в воде, легко в спирте, эфире, хлороформе, трудно растворим в жирных маслах и разведенной соляной кислоте. Подлинность 1. ФС УФ-спектр поглощения в области 230-350 нм 0,005 % р-ра в хлороформе макс 281 нм и при мин при 238 нм. 2. ФС ИК-спектр в области 4000-400 cм-1 в калия бромиде . Полосы поглощения должны полностью совпадать с прилагаемым рисунком спектра. 3. ГФ Х Т°плтемпература плавления 89-91,5оС. 1. Реакции на первичную ароматическую аминогруппу: реакция образования азокрасителя: Реакция образования азокрасителя идет либо с фенолами в слабощелочной среде, либо с ароматическими аминами в кислой. По ГФ реактив – β-нафтол. ГФ ХРеакция окисления: при добавлении хлорамина к подкисленному НCI раствору анестезина образуются окрашенные продукты окисления. Их извлекают эфиром, который окрашивается в оранжевый цвет. 2. Реакции на сложно-эфирную группу: ГФ ХЩелочной гидролиз при нагревании продукт его гидролиза – этиловый спирт обнаруживают реакцией йодоформной пробы: препарат нагревают с раствором гидроксида натрия и затем добавляют раствор йода до неисчезающего желтого окрашивания. Появляется запах йодоформа: запах желтый осадок 4) Гидроксамовая реакция«гидроксамовой пробы» по сложно-эфирной группе основана на щелочном гидролизе сложных эфиров или амидов в присутствии гидроксиламина (NН2ОH) и образовании бесцветных гидроксамовых кислот, которые образуют с солями железа (III), меди (II) окрашенные комплексные соединения - гидроксаматы. Этапы: 1этап щелочной гидролиз с гидроксиламином образуется гидроксамовая кислота (бесцветная растворимая ) 2этап в кислой НCI среде с FeCI3 образуется гидроксамат железа красного цвета (с СuSO4 – зеленый) Чистота по ГФ Х Прозрачность и цветность спиртового раствора, учитывая способность к окислению с образованием окрашенных продуктов; Общая степень очистки – хлориды, органические примеси, кислотность, сульфатная зола и тяжелые металлы. по ФС посторонние примеси (п-аминобензойную кислоту) методом ТСХ на пластинах "Силуфрол 254", детектируют в УФ свете микробиологическая чистота. Количественное определение 1.Общим фармакопейным методом количественного определения производных пара-аминобензойной кислоты (анестезина, новокаина и дикаина) является нитритометрия. Это метод объемного анализа, при котором используется титрант – раствор нитрита натрия. Он применим для количественного определения соединений, содержащих: первичную ароматическую аминогруппу ПАА (новокаин, анестезин) вторичную ароматическую аминогруппу (дикаин) с образованием N-нитрозопроизводных нитропроизводные ароматического ряда после предварительного восстановления нитрогруппы до аминогруппы (левомицетин) ацилированные производные первичной ароматической аминогруппы после предварительного гидролиза (парацетамол). для определения гидразидов (изониазид), образуются азиды. Основными условиями титрования, гарантирующими количественное протекание этой реакции, являются: среда кислая разведенной хлороводородной кислоты, т.к. диазотирующим агентом является азотистая кислота, т.е. реакция идет только в среде НСI. NaNО2 + НСI → NaCI + HNО2 процесс диазотирования катализируется, катализатор - КВг (он ускоряет реакцию и стабилизирует соль диазония), добавляют 1,0 KBr. Титрант нитрит натрия в присутствии KBr в кислой среде NaNО2 образует высоко реакционноспособный агент - нитрозил бромид. NaNО2 + KBr + 2НСI → О=N-Br + 2NaCI +Н2О временной режим. Медленное титрование (т.к. соль диазония образуется не сразу, а через ряд промежуточных стадий). Титруют при постоянном перемешивании, добавляя титрант в начале титрования со скоростью 2мл/мин, а в конце титрования (примерно за 0,5 мл до точки эквивалентности) по 0,05 мл(1 капля) в минуту. Поэтому необходим расчет ориентировочного расхода титранта (Vор.). температурный режим. Титрование проводят при пониженной температуре 15-20оС, а в некоторых случаях при охлаждении до 0-5оС (ледяная баня), так как соли диазония неустойчивы и легко разлагаются; точку эквивалентности устанавливают одним из следующих методов: а)потенциометрическим титрованием (по скачку потенциала) или титрованием «до полного прекращения тока» б) с помощью внутренних индикаторов: тропеолин 00 (переход окраски из красного в желтый) тропеолин 00 + метиленовый синий (красно-фиолетовый – голубой) нейтральный красный (красно-фиолетовый – синий) Индикаторы в точке эквивалентности окисляются нитритом натрия и их окраска меняется. в) с помощью внешнего индикатора – йодкрахмальной бумаги (см. парацетамол). Это фильтровальная бумага, пропитанная растворами калия йодида и крахмала. Титрование ведут до тех пор, пока капля титруемого раствора, взятая через минуту после добавления раствора нитрита натрия, не будет вызывать немедленного посинения бумаги. При наличии избытка нитрита натрия на йодкрахмальной бумаге идет реакция: 2KI + 2 NaNO2 + 4HCl → I2 + 2NO↑ + 2NaCl + 2KI + 2H2O изб.капля I2 + крахмал → синее окрашивание Указания по каждому параметру титрования имеются указания в фармакопейных статьях на препараты. Анестезин ФС и ГФ Х титруется по общим правилам с добавлением хлороводородной кислоты, калия бромида, выдерживается определенная скорость титрования, То=15-20оС, индикатор – внутренний нейтральный красный или тропеолин 00 + метиленовый синий. Метод основан на свойстве веществ с первичной ароматической аминогруппой диазотироваться натрия нитритом в кислой среде. Реакция титрования: Кроме нитритометрического, фармакопейного, метода количественного определения, на основании химических свойств и характерных реакций, можно предложить ряд методов количественного определения: 2.Броматометрический и йодометрический методы применяют ограниченно и только прямое титрование, т.к. возможны реакции окисления первичной ароматической аминогруппы избытком брома (Вro2) или йода (I°2).См.тимол. 3.Йодхлорметрический метод (обратное титрование): (замещение в о- и п- по отношению к аминогруппе). + 2ICl изб. + 2HCl Остаток йодмонохлорида (ICI), который не вступил в реакцию, определяют йодометрически (индикатор - крахмал): IC1 + КI → 12 + КС1 ост. I2 + 2Nа2S20з → 2NaI + Na2S406 4.Алкалиметрический метод (обратное титрование) по омылению сложно-эфирной группы. Остаток NaOH титруют HCl: NaOH + HCl → NaCl + H2O 5. СФМ-метод в УФ области– расчет по удельному показателю поглощения Е1%1см ФСдля лекарственных форм заводского производства Сх =Dх / Е1%1см 6. ФЭК(или Спектрофотометрический метод в видимой области ­). Используют цветные реакции - образования азокрасителя, оснований Шиффа, гидроксамовую реакцию. Хранение в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Применение местноанестезирующее средство. Ввиду плохой растворимости в воде применяется в виде мазей и присыпок для обезболивания раневых и язвенных поверхностей; входит в состав свечей «Анестезол»; внутрь назначается в порошках, таблетках и слизистых микстурах. Входит в состав таблеток «Белластезин», суспензии «Алмагель А», является составной частью «Меновазина». ФП ГФ ХII 42-0265-07 Новокаина гидрохлорид (Новокаин) Novocainum (ЛН) Прокаина гидрохлоридProcainehydrochloride (МНН) 1 2 O– CH2CH2 – N (C2H5) 2 • HCl [2-(Диэтиламино)этил)] 4-аминобензоата гидрохлорид 2-Диэтиламиноэтилового эфира 4-аминобензойной кислоты гидрохлорид β-диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты гидрохлорид   1   2   3