Лекция 1 Терпены2. Анализ лекарственных средств группы терпенов

Скачать 2.02 Mb. Название Анализ лекарственных средств группы терпенов Анкор Лекция 1 Терпены2.doc Дата 23.04.2017 Размер 2.02 Mb. Формат файла Имя файла Лекция 1 Терпены2.doc Тип Анализ #1870

Анализ лекарственных средств группы терпенов Это большая группа биологически-активных веществ животного и растительного происхождения. Первые представители этого класса были выделены в 1887-89 гг Валлахом и Перкиным из скипидара – терпентинового масла (отсюда и название класса). Терпены известны с давних времен благодаря их бактериостатическому действию – в Древнем Египте их использовали при бальзамировании. Первые научные исследования терпенов относятся к началу Х1Х века. В России большой вклад в данном вопросе внесли Д. И. Менделеев, А.М.Бутлеров, Зайцев А.М. Терпены – ряд углеводородов и их кислородсодержащих производных, углеродный скелет которых построен из двух и более молекул изопрена: 1 2 3 изопрен или 2-метилбутадиен-1,3 Н2С=С–СН= СН2 │ СНз Общая формула терпенов (C5H8)n Классификация Кислородсодержащие производные носят название терпеноидов. В зависимости от числа изопреновых фрагментов, входящих в молекулу различают. Монотеропены – терпены (С5Н8)2 Сесквитерпены (С5Н8)3 Дитерпены (С5Н8)4 Лекарственные вещества: витамин А (ретинол). Тритерпены (С5Н8)6 Тетратерпены (С5Н8)8 Наиболее распространены и применяются в медицине монотерпены, которые делятся на группы по строению углеродного скелета. 1. Ациклические (алифатические). Лекарственные вещества: цитраль O НЗС – С = СН - СН2 - СН2 – С = СH – C │ │ H СНз СНЗ 2. Моноциклические, производные ментана Лекарственные вещества: метанол, валидол, терпингидрат. Бициклические, производные камфана Лекарственные вещества: камфора, бромкамфора, сульфокамфорная кислота, сульфокамфокаин. Трициклические. Лекарственных веществ пока нет. По характеру функциональных групп: спирты альдегиды кетоны кислоты Общая характеристика Физические свойства Терпены - это в основном кристаллические вещества, реже жидкости, бесцветные, растворимы в эфире, спирте, других органических растворителях, жирных маслах. Имеют приятный запах. Все терпены легко перегоняются с водяным паром, имеют чёткую температуру плавления (кристаллические). Большинство терпенов относится к оптически активным веществам. Общим методом анализа для них является поляриметрия. Метод основан на свойстве оптически активных веществ вращать плоскость поляризации. Поляриметр ия используется для доказательства подлинности и чистоты. Определяют величину удельного вращения [α]D20 α·100 [α]D20 = C % ∙. ℓдм α - угол вращения плоскости поляризации; С - концентрация раствора; ℓ - толщина слоя. Химические свойства 1. Терпены способны изомеризоваться под действием высокой температуры, минеральных кислот. 2. Под действием сильных окислителей - КМnО4 - окисляются c разрушением структуры. З. Проявляют химические свойства, обусловленные наличием ФГ Моноциклические терпены ( производные углеводорода ментана) МентолMenthol (МНН) Mentholum(ЛН) Mentholum racemicum (смесь d, ℓ - изомеров ментола) L-2-изопропил-5-метилциклогексанол-1 Получение 1. Метод вымораживания. Источник - эфирное масло мяты перечной с содержанием ментола более 50% (50-80). Перегонкой масла выделяют фракцию, содержащую ментол и охлаждают её до -20 ОС. Ментол при этом кристаллизуется и выпадает в осадок, его отфильтровывают и перекристаллизовывают. 2. Боратный метод – получают 50-60% всего ментола. Источник - масло мяты перечной с содержанием ментола менее 50%. Масло нагревают с борной кислотой, образуется борноментиловый эфир, имеющий высокую температуру плавления. При перегонке эфир легко отделяется (отгоняют все низкокипящие примеси). К остатку добавляют воду и перегоняют с водяным паром, эфир гидролизуется и выделяется чистый ментол. Синтетический способ – каталитическим гидрированием тимола под давлением. Тимол ментол рацемический Физические свойства Изомерия в структуре ментола можно выделить 3 хиральных центра. Известно 8 оптически активных изомера и 4 рацемата: (±)ментол (±)неоментол (±)изоментол (±)неоизоментол В медицине используется L-ментол, получаемый из мяты первыми двумя способами. Третий способ дает рацемическую смесь, которая также может применятся в медицине, но только наружно. Описание бесцветные кристаллы с сильным запахом мяты перечной и холодящим вкусом. Летуч при комнатной температуре, перегоняется с водяным паром. При растирании с равным количеством камфоры, хлоралгидрата, фенола, резорцина, тимола образуются жидкости, представляющие собой эвтектические смеси. Очень мало растворим в воде, легко в спирте, эфире, жирных маслах. Подлинность 1.Удельное вращение [α]D20 для 10% спиртового раствора ментола. Ментол является левовращающим. 2. Температура плавления ментола и ментола рацемического. 3. ИК-спектр (для ментола рацемического) в области 3600-870 см-1 в хлороформе, а в области 870 – 750 см-1 в вазелиновом масле. Полученный при испытаниях спектр должен соответствовать рисунку спектра, прилагаемого к ФС. 4. ГЖХ по времени удерживания. 5. Реакция конденсации с ароматическими альдегидами (с ванилином) в концентpированной серной кислоте, ­появляется жёлтое окрашивание, при добавлении воды переходит в малиново-красное. Реакция подлинности обусловлена наличием вторичного спиртового гидроксила, который активирует атомы водорода во втором (α-) положении С6. Химизм реакции ментола с ванилином и другими альдегидами изучен недостаточно. В научной литературе имеются и другие варианты трактовки химизма этой реакции. Предполагают, что под действием к. H2SО4 идёт окисление ментола по спиртовому гидроксилу с образованием ментона (кето-группа). Это приводит к появлению активированной метиленовой группы (-СН2-), обладающей СН- кислотными свойствами. Затем идёт конденсация соответствующего альдегида по метиленовой группе 6.реакция окисления вторичного спиртового гидроксила (не фармакопейная). При сплавлении с серой образуется ментон и выделяется сероводород, который на бумажке, смоченной ацетатом свинца, образует черное пятно (сульфид свинца) Pb(CH3COO)2 + Н2S → PbS↓ + 2CH3COOH Чистота 1.Прозрачность и кислотность 10% спиртового раствора – раствор должен быть прозрачным, иметь нейтральную реакцию среды; 2. Нелетучий остаток, устанавливаемый путём нагревания навески ЛВ при 100 - 105°С, не должен превышать 0,05%. специфические примеси: 3. Отсутствие жирных и эфирных масел. При отжимании кристаллов ЛВ между двумя листами белой писчей бумаги не должно быть жирных пятен. 4. Недопустимая примесь тимола определяют по реакции со смесью концентрированных серной и азотной кислот. Лекарственное вещество растворяют в уксусной кислоте, добавляют нитрующую смесь, не должно быть зелёного окрашивания (т.к. тимол - ароматическое соединение, он нитруется). 5. посторонние примеси методом ГЖХ. В ментоле рацемическом предельное содержание изо–D – L – ментола и нео – D – L – ментола (не более 30%); этот же метод используется для определения посторонних примесей в L – ментоле: изо-L-ментола и нео-L-ментола. Количественное определение ФС метод ацетилирования уксусным ангидридом в присутствии пиридина при нагревании. Метод основан на образовании сложного эфира по спиртовой группе. При этом выделяется эквивалентное количество кислоты уксусной, которую титруют раствором натрия гидроксида. Метод ацетилироваuuя с aлкалuметрическuм окончанием. Остаток уксусного ангидрида при разбавлении водой образует кислоту уксусную, которая тоже будет титроваться щелочью. Поэтому параллельно проводят контрольный опыт, в котором идут только вторая и третья реакции. При расчете из объема щелочи, израсходованной на контрольный опыт, вычисляют объем щелочи, пошедший на определение. Индикатор – фенолфталеин. Титрант NаОН. При ацетилировании 1 моль ментола образуется 1 моль уксусной кислоты, на которую требуется при титровании 1 моль щёлочи, т. е. fэкв = 1. Кстех=1/1 NаОН =1; fэкв=1; М.э =М.м (ментола) 2.ФС – метод ГЖХ. Основан на различном распределении анализируемых веществ между двумя фазами – подвижной газовой, в которой и находится анализируемое вещество, и неподвижной – высококипящей жидкостью, нанесённой на сорбент, находящийся в колонке прибора – хроматографа. Анализ проводится при повышенной температуре в условиях термостатирования. Расчёт ведут по площади пиков на хроматограмме. Для количественного определения L- и D-L-ментола (рацемического). Для лекарственных препаратов заводского производства: 3.поляриметрический метод, основан на свойстве оптически активных соединений отклонять плоскость поляризации прямолинейно поляризованного света. 4.Фотометрический метод, основанный на поглощении электромагнитного излучения окрашенными соединениями в видимой области спектра (СФМ- монохроматического, ФЭК- полихроматического света). Окрашенные соединения образуются при взаимодействии ментола с ароматическими альдегидами – ванилином или n-диметиламинобензальдегидом в к. H2S04. СФМ в видимой области cпектpa λ max=545 нм. Расчёт по стандартному раствору. 5.рефрактометрия спиртовых растворов. Хранение в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от улетучивания, в прохладном месте. Применение наружно, как болеутоляющее, антисептическое; для ингаляций и смазывания при заболеваниях верхних дыхательных путей в виде 0,5 – 5% спиртовых и масляных растворов.; внутрь в сердечных препаратах. Выпускается в виде настоев, в растворах Формы выпуска Субстанции для производства лекарственных форм. Ментол входит в состав мазей, аэрозолей, спиртовых растворов 1 %, 2% и вместе с другими ингредиентами, в состав карандашей, применяемых при мигрени, насморке. Валидол Validolum (ЛН) Validol (МНН) Это 25% - 30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты Получение Получают реакцией этерификации из ментола и изовалериановой кислоты + HCl сух. - H2O метиловый эфир изовалериановрй кислоты В ментиловом эфире изовалериановой кислоты растворяют рассчитанное количество ментола и выделяют валидол. Описание бесцветная прозрачная маслянистая жидкость с запахом ментола. Не растворим в воде, легко растворим в спирте. Подлинность 1. ФС метод ГЖХ идентификация компонентов 2. ГФ Х Реакция на ментол с ванилином в к. H2SО4 3. Реакция кислотного гидролиза (гидролитического разложения) по сложно-эфирной группе – выделяется изовалериановая кислота (характерный запах). 4. При взбалтывании с водой образуется устойчивая эмульсия. 5. плотность (пикнометром). Чистота Прозрачность, цветность и кислотность спиртового раствора. 50% спиртовой раствор валидола должен быть бесцветным, прозрачным и иметь реакцию среды, близкую к нейтральной. Кислотность определяется визуально с индикатором фенолфталеином, который не даёт розовой окраски в анализируемом растворе, оно должно появиться только после добавления не более 0,1 мл 0,05 М раствора натрия гидроксида. Сухой остаток - путём выпаривания навески ЛВ на водяной бане, не должен превышать1%.. Посторонние примеси определяют методом ГЖХ. Предельное содержание специфических примесей и других неидентифицированных примесей ментена – 1, ментена – 2, ментена – 3, которое устанавливается методом ГЖХ (не более 6%). Количественное определение определяют содержание ментилового эфира изовалериановой кислоты. По ГФ X метод алкалиметрии, обратное титрование. Основан на гидролитическом разложении эфира по сложно-эфирной связи в присутствии избытка титрованного спиртового раствора КОН (кипятят 5 часов с обратным холодильником). Образуется спирт – ментол и соль изовалериановой кислоты. Остаток щёлочи определяют ацидиметрически – титруют хлороводородной кислотой по индикатору фенолфталеину до обесцвечивания. . . С% =(VКОН·К - VHCI·К ) ·TКОН· 100% а Параллельно проводят контрольный опыт. Эфира должно быть в препарате от 68,5 до 75%. ФС на валидол рекомендует использовать метод ГЖХ как более современный, позволяющий идентифицировать компоненты валидола, установить качественный и количественный состав примесей, провести количественное определение эфиров. Согласно ФС, в препарате содержится 52,7 – 55,7% ментилового эфира изовалериановой кислоты и 17,4 – 18,9% ментилового эфира 2-метилмасляной кислоты. Метод используется также и для количественного определения валидола в таблетках. Метод ГЖХ позволяет определять обе составные части валидола. Основан на распределении веществ между подвижной и неподвижной фазами. Прибор ГЖХ-хроматограф. Колонка заполнена сорбентом, смоченным - полиэтиленгликолем и является неподвижной фазой. Подвижная фаза - азот или гелий. Вещество вводится в колонку в виде паров, для этого его нагревают до 230 оС. При прохождении компонентов по колонке, происходит их регистрация детектором, затем записывается хроматограмма. Площадь (S) пика прямо пропорциональна количеству вещества, т.е. площадь всех пиков принимается за 100%. S пика ментола ·100% %ментола = Σ S пиков Подобно рассчитывается и содержание ментиловогo эфира изовалериановой кислоты Хранение хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от улетучивания, в прохладном месте. Применение Спазмолитическое и сосудорасширяющее. Валидол назначают внутрь при стенокардии и неврозах как спазмолитическое средство. Выпускается в таблетках, в смеси с глюкозой, в капсулах. Терпингидрат Terpinum hydratum Terpin hydrate (МНН) впервые получен в 1728 г. аптекарем Жофруа, строение установлено Е.Е.Вагнером l-Метил-4-изопропилциклогександиол-1,8-гидрат или п-Ментандиол-l,8-гидрат Терпингидрат – производное п-ментана, является двутретичным спиртом. Получение Получают из пиненовой фракции (tкип= 155-161°С) скипидара, путём гидратации пинена 25% раствором серной кислоты (является и катализатором). Для этого свежеперегнанную пиненовую фракцию скипидара загружают с древесными опилками в чаны, перемешивают, постепенно прибавляют 25% раствор серной кислоты, чтобы температура не поднималась выше 30°, оставляют на холоду на 10-14 дней в герметически закрытых чанах. Затем смесь нейтрализуют, отделяют терпингидрат и очищают перекристаллизацией. Гидратация пинена идёт по следующей схеме: Получение гидратация пинена (из скипидара) Описание белый кристаллический порошок без запаха, слабо – горького вкуса. Осторожно нагретый до 100оС возгоняется, образуя игольчатые кристаллы. В сухом теплом воздухе медленно выветривается. При этом его Т°пл снижается (образуется цис-терпин). Мало растворим в воде, растворим в спирте. Изомерия Два ассиметрических атома углерода. Цис/транс-изомерия, обусловленная наличием насыщенного 6-ти членного кольца с заместителями в п-положении. Изомеры отличаются способностью к образованию гидратной формы. Цис-изомер – лекарственное вещество. Подлинность 1. Температура плавления. Из-за возможности потери кристаллизационной воды, терпингидрат в прибор помещается гораздо позже. 2. Реакция дегидратации в присутствии к. H2SО4 кислоты серной концентрированной. При этом жидкость сначала мутнеет и образуется смесь продуктов: вначале терпинеолы с приятным запахом (сирени) и затем цинеол-эвкалиптол (запах камфоры ). α-терпениол цинеол (эвкалиптол) (запах сирени) (камфорный запах) 3. Реакция окисления сухого вещества со спиртовым раствором железа (III) хлорида при нагревании в выпарительной чашке. При осторожном выпаривании смеси терпингидрата (навеска сухого вещества) со спиртовым раствором железа (III) хлорида появляется в различных местах чашки мозаичное окрашивание карминово-красное, фиолетовое и зелёное. При прибавлении к охлаждённому остатку бензола полученный раствор приобретает синее окрашивание. Химизм реакции не установлен, имеется предположение о том, что в процессе реакции происходит окисление терпингидрата с последующим извлечением полученных соединений бензолом. Чистота Проводят общие испытания: прозрачность и цветность 10% спиртового раствора – он должен быть прозрачным и бесцветным; кислотность или щёлочность (реакция среды исследуемого раствора должна быть близка к нейтральной). Устанавливают визуально в 1% водном растворе с индикатором бромтимоловым синим (рН = 6,0 – 7,6); при добавлении индикатора к анализируемому раствору должно появляться зелёное окрашивание, изменяющееся от прибавления не более 0,1 мл (2 капли) 0,05 М раствора натрия гидроксида или кислоты хлористоводородной сульфатная зола из навески 0,5 г ЛВ не должна превышать 0,1%; она должна выдерживать испытание на тяжёлые металлы (не более 0,001%). Количественное определение Согласно ФС, количественное определение терпингидрата в субстанции не проводится 1.ФС Для таблеток гравиметрический метод. Терпингидрат извлекают из порошка растёртых таблеток этанолом (терпингидрат при этом растворяется), затем этанол испаряют на водяной бане, остаток доводят до постоянной массы, ведут расчёт на содержание терпингидрата в 1 таблетке. 2. Метод ацетилирования (косвенный) по спиртовым гидроксилам (образуется диацетильное производное по спиртовым группам). f.экв.(терпингидрата) = 1/2 3. Фотоэлектроколориметрический метод - в основе реакции с фосфорновольфрамовой и фосфорномолибденовой кислотами. ­ НЗРО4·12WОз·2Н20 - красное окрашивание НЗРО4·12МоОз·2Н20 - синее окрашивание фотоколориметрический метод, который основан на образовании терпинеолов под действием кислоты серной, обладающих восстановительными свойствами; они восстанавливают фосфорно-молибденовую кислоту до молибденовой сини, при этом раствор окрашивается в синий цвет. У него измеряют оптическую плотность и ведут расчёт по РСО терпингидрата, с растворами которого проводятся те же реакции, что и с анализируемым образцом: Хранение в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от улетучивания и выветривания (терпингидрат содержит молекулу воды), в прохладном месте. Применение Терпингидрат применяют внутрь как отхаркивающее средство при хроническом бронхите. Форма выпуска Терпингидрат выпускают в таблетках по 0,25 и 0,5 г, часто в комбинации с другими ЛВ, например, с кодеином, натрия гидрокарбонатом, валидол - во флаконах по 5 мл, таблетки по 0,06г, в капсулах по 0,05 и 0,1г. БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТЕРПЕНЫ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТЕРПЕНЫ Структурной основой ЛВ этой группы является углеводород камфан: Камфора Camphora 1,7,7- Триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-он (в квадратных скобках показано общее количество атомов углерода мостиков в положениях 2-3; 5-6; 7 между узловыми атомами углерода) По номенклатуре ИЮПАК бициклические соединения (би-, три-, тетра-) называются как углеводороды с таким же количеством углеродных атомов с указанием нумерации заместителей, а в квадратных скобках цифрами указывается сколько атомов (углерода, азота и др.) находится в каждом из трёх мостиков, связывающих атомы углерода, находящиеся в местах разветвления кольца. Связь строения с действием Специфическое аналептическое действие камфоры обусловлено наличием в её структуре карбонильной группы (п. 2), а также активируемой ею метиленовой группы (п. 3). Введение заместителей в любой из циклов приводит к ослаблению аналептической и кардиотонической активности. Например, введение брома в п. 3 приводит к появлению седативного эффекта. Введение гидрофильного заместителя вместо водорода в метильную группу (п. 1) дало возможность получить водорастворимое соединение камфоры – кислоту сульфокамфорную, на основе которой получен её водорастворимый препарат – сульфокамфокаин. Изомерия в молекуле камфоры имеется 2 хиральных центра (п.п.1,4), но известно лишь 2 изомера и 1 рацемат. d-камфора – натуральная, L-камфора – из пихтового масла, рацемат – синтетический. Фармакологическое действие не связано с изомерией. Однако рацемическая камфора используется только наружно, так как она загрязнена промежуточными продуктами синтеза. Получение Получают камфору из природных источников, и синтетически 1. синтетический способ изомеризации α-пиненовой фракции скипидара. Исходным сырьём является скипидар, получаемый перегонкой с водяным паром из смолы хвойных деревьев. Камфора – полученная из пинена, является рацематом, оптически неактивна, токсичнее природной в 13 раз и применяется только наружно. изомеризационный способ синтеза, предложенный В,Е, Тищенко и Г.А. Рудаковым основан на свойстве пинена подвергаться изомеризации в камфен под действием катализаторов (например, мелкодисперсной глины). Для повышения активности глины её обрабатывают концентрированной кислотой хлористоводородной. При обработке камфена муравьиной кислотой происходит разрыв двойной связи и изомеризация его в борнилформиат. Борнилформиат подвергают гидролизу, а затем изоборнеол окислению. d,l-камфора другой вариант схемы синтеза Камфен Камфенгидрат Изоборнеол Камфора 2. Полусинтетический метод разработан П.Г.Голубевым в 1933 – 1934 гг. Получают L-камфору из фракции пихтового масла, кипящей при температуре более 180°С (содержит 90% борнилацетата). Борнилацетат подвергают гидролизу натрия гидроксидом, а затем окислению хромовой смесью или азотной кислотой. Внедрил в медицинскую практику L-камфору в 1934 году академик АМН СССР, профессор Томского мединститута Н.А.Вершинин. Работами Н.А. Вершинина с сотрудниками было показано, что L-камфора по действию идентична D-камфоре, получаемой из камфорного дерева. Полусинтетический метод имеет преимущества перед синтетическим: он проще и дешевле; в результате получают оптически активную (L) камфору, по действию идентичную природной D-камфоре. Освоение производства камфоры этим методом дало возможность полностью обеспечить медицинскую практику этим ЛВ, прекратив её ввоз из-за рубежа. 3.Из природных источников – камфароносов (камфорный лавр – основной, базилик, шалфей, некоторые виды полыни) выделяют d-камфору путём перегонки с водяным паром и очисткой возгонкой и отжимают на прессах. Описание Белые кристаллические куски или бесцветный кристаллический порошок с кристаллическим строением, легко режущиеся ножом, слипающиеся в комки. Обладает сильным характерным запахом и пряным, горьковатым, затем охлаждающим вкусом. Легко порошкуется, в присутствии небольшого количества спирта или хлороформа. Легко возгоняется даже при комнатной температуре, при осторожном нагревании улетучивается не обугливаясь. Подобно ментолу, камфора образует густые прозрачные жидкости (эвтектические смеси) при растирании с фенолом, ментолом, тимолом, хлоралгидратом. Флуоресцирует в УФ-свете. Мало растворим в воде, легко растворим в 95% спирте, хлороформе, эфире и маслах. Легко растирается в порошок в присутствии небольшого количества спирта или хлороформа. Подлинность не доказывают химическими реакциями По ФС 1. Метод ГЖХ. О подлинности камфары судят по увеличению основного пика её на хроматограмме . Позволяет по времени удерживания установить предельное содержание специфических примесей и количественное содержание. По ГФ Х Т°пл 2,4-динитрофенилгидразона174-180° Удельное вращение [α]D20 (для оптически деятельных) D-камфора+44,3°, L-камфора от -39 до -44° . По зарубежным ФС УФ – спектр λmax. 231, 365нм спиртового раствора. ИК – спектр Реакции подлинности Для всех ЛВ этой группы могут быть использованы 1)реакции конденсации с аминами по кетонной группе с гидроксиламином, семикарбазидом, фенилгидразином и его производными. Образующиеся оксимы, семикарбазоны, гидразоны, как правило легко кристаллизуются, имеют чёткие температуры плавления, эти реакции можно использовать для количественного определения в подходящих условиях титриметрически (оксимный метод) и гравиметрически. Образование оксима: Образование гидразона: 2)Реакции конденсации с ароматическими альдегидами по активной метиленовой группе в С3, в среде к. H2SО4, образуются окрашенные и растворимые основания Шиффа. Бромкамфора этой реакции не даёт. конденсация с ванилином в присутствии конц серной кислоты (см. ментол) малиновое окрашивание желтое красное окрашивание конденсация с фурфуролом в присутствии конц серной кислоты Сине-фиолетовое окрашивание конденсация с п-диметиламинобензальдегидом в присутствии конц серной кислоты красное окрашивание конденсация с бензальдегидом в присутствии конц серной кислоты красное окрашивание Чистота общие примеси. отсутствие воды, указанная в ФС навеска ЛВ должна без мути растворяться в петролейном эфире; отсутствие жирных масел – при отжимании между листами бумаги не должно оставаться жирных пятен; нелетучий остаток устанавливают путём нагревания навески до полного улетучивания. Остаток не должен превышать 0,05%; прозрачность и цветность спиртового раствора; раствор 1 г ЛВ в 4 мл спирта должен быть прозрачным и бесцветным. Количественное определеннее ФС в субстанции определяют ГЖХ-методом, расчёт проводят по площади пика. Метод основан на распределении ЛВ между подвижной газовой фазой и неподвижной высококипящей жидкостью, нанесённой на сорбент хроматографической колонки. Анализ проводится при температуре выше 200°С. Содержание камфоры рассчитывают по площади пика на хроматограмме. Содержание камфоры в ЛВ, используемом для инъекций, должно быть не менее 97%, для наружного применения – не менее 94%. ФС гравиметрический метод применяется для лекарственных препаратов заводского изготовления (20% масляный раствор камфоры ) основан на свойстве камфоры улетучиваться при нагревании. Точную навеску препарата нагревают в предварительно взвешенном бюксе до исчезновения запаха камфоры. Остаток взвешивают. Для вычисления содержания камфоры в 1 мл препарата, потерю в массе умножают на плотность препарата и делят на навеску. неофицинальные методы Косвенный оксимный метод основан на свойстве камфоры количественно взаимодействовать с гидроксиламином гидрохлоридом с выделением эквивалентного количества хлористоводородной кислоты, которую оттитровывают раствором натрия гидроксида. f.экв(бромкамфоры) = 1 Индикатор бромтимоловый синий, переход окраски от жёлтой к синей. Нерастворимый в воде оксим камфоры можно определить гравиметрическим методом. Фильтруют, промывают, высушивают, взвешивают. СФМ – в субстанции и лекарственных формах для спиртовых растворов в УФ области при λmах=290 нм. ФЭК после предварительного проведения цветных реакций (с ванилином) Расчёт - по стандартному раствору. поляриметрия для оптически активных изомеров камфоры рефрактометрия для спиртовых растворов камфоры Хранение Хранят в хорошо укупоренной таре, в сухом, прохладном месте. Применение, формы выпуска Камфору применяют в качестве стимулятора центральной нервной системы и кардиотонического средства, назначают внутрь в виде порошков, таблеток по 0,1 и по 0,2г, а чаще подкожно в виде 10% или 20% масляных растворов для инъекций. Наружно применяется в виде 10% масляных или спиртовых растворов, мази (мазь камфорная 10%), линимента (камфоцин), как антисептическое, раздражающее и болеутоляющее средство. Бромкамфора Bromcamphora(ЛН)Camphor bromatic(МНН) Получение бромированием D-камфоры в среде хлороформа: Описание Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок с запахом камфоры. Очень мало растворим в воде, легко – в спирте, эфире, хлороформе и жирных маслах. Подлинность Т° разложения 48 - 53° Удельное вращение [α]D20 10% раствор в 95 % этаноле от -1,0 до +1,0° УФ – спектр λmax. 306 нм ИК – спектр, 4000 – 400 ν см- 1 - сравнивают с рисунком спектра, приведённым в ФС. Реакции подлинности реакции конденсации с аминами на кетонную группу (см. камфору – с 2,4-динитрофенилгидразином желто-оранжевый осадок). Бромкамфора не даёт реакции с ароматическими альдегидами по активной метиленовой группе в С3, в среде к. H2SО4 (с ванилином). реакции доказательства наличия ковалентно связанного брома после восстановительной минерализации цинком в щелочной среде (образуется бромид-ион, который определяют реакциями окисления и осаждения). а) ГФ Х с хлорамином в кислой среде, окисления до свободного брома.Образовавшийся бром извлекают в хлороформ, который окрашивается в жёлто-бурый цвет. б) с раствором серебра нитрата – желтовато-белый творожистый осадок нерастворимый в разведенной азотной кислоте. в) при нагревании с диоксидом свинца и уксусной кислотой выделяется молекулярный бром, а бумажка смоченная флуоресцеином, образует красное пятно эозина: флуоресцеин эозин Количественное определение Официнальным методом количественного определения бромкамфоры в субстанции и таблеткахявляется модифицированный метод Фольгарда-Кольтгофа. Метод основан на восстановительной минерализации ковалентно связанного брома и последующим его аргентометрическом определении по варианту прямого титрования. Навеску препарата минерализуют кипячением с цинковой пылью и щелочью. Затем добавляют азотную кислоту для нейтрализации щелочи, железо-аммонийные квасцы (индикатор) и добавляют точно 0.1 мл 0.1н раствора роданида аммония (тиоцианата аммония). Титруют нитратом серебра до исчезновения красной окраски. Определение включает следующие стадии: Восстановительная минерализация ковалентно связанного брома: Взаимодействие индикатора в анализируемом растворе: Аргентометрическое титрование: Индикация: При расчёте количественного содержания бромкамфоры из объёма 0,1 М раствора серебра нитрата, израсходованного на титрование, вычитают 0,1 мл (эквивалентное количество аммония роданида, затраченного на образование железа роданида). С% =(VAgNO3 · К AgNO3 - 0,1мл NH4SCN· К)· T0,1м AgNO3· 100% а неофицинальные методы спектрофотометрия (λmax=306 нм, спиртовый раствор) рефрактометрия. Хранение в хорошо укупоренной таре, в сухом темном прохладном месте, в банках оранжевого стекла (т,к. разлагается на свету с выделением брома). Применение успокоительное действие на ЦНС седативное средство, улучшает работу сердца. Формы выпуска субстанция, таблетки 0,15 г; 0,25 г Кислота сульфокамфорная Acidum sulfocamphoratum Описание Белый или со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Очень мало растворим в воде и этаноле, мало растворим в эфире. получают из камфоры путём сульфохлорирования: Подлинность Т° разложения L-194 - 198° , D,L-196 - 202° Удельное вращение [α]D20 10% раствор в 95 % этаноле L-кислота от -20 до -24°; D,L-кислота сульфокамфорная от -1,0 до +1,0° Реакции подлинности реакции на кетогруппу (см. камфору реакция с 2,4 – динитрофенилгидразином) реакции на сульфогруппу (ковалентно связанную S). Проводят минерализацию, путём прокаливания со смесью для спекания карбоната и нитрата натрия (NaNОз+Nа2СОЗ). Доказывают образовавшийся сульфат-ион с бария хлоридом – осаждение белого осадка бария сульфата: Количественное определение алкалиметрия титруют гидроксидом натрия по фенолфталеину. Метод основан на кислотных свойствах сульфогруппы. , титрант (РЧ=1) f=· РЧ=1 М.э =М. м · f . Хранение в хорошо укупоренной таре, в сухом темном, прохладном месте. Применение для получения препарата сульфокамфокаин. Кислота сульфокамфорная используется для получения сульфокамфокаина 10% для инъекций, комплексного соединения кислоты сульфокамфорной и новокаина – основания, растворимого в воде и применяемого для парентерального введения. Сульфокамфокаин Sulfocamphocainum Sulfocamphocainum 10% pro injectionibus Новокаиновая соль кислоты сульфокамфорной для инъекций 10% -2,0 водный раствор или l-Сульфометил-7,7- диметилбицикло[2.2.1] гептан-2-он с новокаином получают взаимодействием рассчитанных количеств кислоты сульфокамфорной и новокаина – основания. состав: 49,6 г сульфокамфорной кислоты 50,4 г новокаина – основания Воды до 1 литра Описание бесцветная или желтоватая, прозрачная жидкость. Подлинность сульфокамфорная кислота 1. на кетогруппу с 2,4­дииитрофенилгидразином, образуется оранжево-жёлтый осадок. 2. на ковалентно связанную S сульфогруппы после спекания со смесью NaNОз+Nа2СОЗ (минерализация) определяют сульфат-ион с бария хлоридом или [О] R – S → R + SO42- S042- + BaCl2 → ↓.BaS04 + 2Сl- белый осадок Новокаин доказывают после предварительного выделения новокаина основания под действием натрия гидроксида. Далее проводят реакцию диазотирования с последующим азосочетанием. Количественное определение Определяют оба компонента в разных навесках без разделения. Новокаин - метод нитритометрии. Индикатор нейтральный красный (от малиновой к синей) или тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим (от красно-фиолетовой к голубой). Для стабилизации соли добавляют калия бромид КВr. fэкв. (новокаина) = 1 Сульфокамфорная кислота – метод алкалиметрии, вариант вытеснения слабого основания новокаина из соли более сильным основанием. Титруют натрия гидроксидом NaOH в присутствии спирто-хлороформной смеси для извлечения основания новокаина (маслянистая жидкость). Индикатор - фенолфталеин [ R–СН2SОз- ] • [R′–N– (С2Н5)2 ] + NaOH → R–СН2SОзNa + R′–N– (С2Н5)2 + Н2О │ Н fэкв.(кислоты сульфокамфорной) = 1. Хранение ХУТ, темное место. Применение стимулятор ЦНС, кардиотоническое средство, анестезирующее действие. К терпенам также относятся ретинола ацетат и ретинола пальмитат (витамины группы А). Ретинола ацетат (вит А) Retinoli acetas или В структуре присутствуют триметилциклогексен и тетраенольная сопряженная цепь, этерифицированная уксусной кислотой. То есть по химической структуре вит А это ненасыщенный первичный спирт, который может образовывать сложные эфиры, более устойчивые, чем сам ретинол. Наиболее активен ацетат. Основной промышленный источник получения – печень рыб. Описание белый или бледно желтый порошок, со слабым запахом, чрезвычайно не устойчив к кислороду и свету. Относится к жирорастворимым. Подлинность при взаимодействии с хлоридом сурьмы (SbCl3) в хлороформе образуется продукт присоединения интенсивно синего цвета. Ретинола ацетат имеет характерный максимум поглощения в видимой части спектра Чистота необходима в связи с тем, что ретинол легко окисляется и изомеризуется. Проводится спектрофотометрия в УФ- области. Количественное определение спектрофотометрия, фотоколорометрия. Хранение в запаянных в токе азота ампулах, при температуре не выше +5`С, в темном месте. Масляные растворы. Применение внутрь и местно. При авитаминозе, гиповитаминозе.