Глава 2 Обмен углеводов. Обмен углеводов
 Скачать 106.5 Kb.
|
|
Глава 2. Обмен углеводов Первые органические соединения, которые стали называть углеводами, имели строение, где, кроме атомов углерода, содержались атомы водорода и кислорода в такой же пропорции, как и в молекуле воды (2:1), - отсюда их название. Очень редко используют термин – глициды (от слова glycos — сладкий). В настоящее время известны многочисленные вещества подобного рода. Для удобства их изучения разработана классификация, основанная на особенностях. К простым углеводам (моносахаридам) принадлежат молекулы, неспособные к гидролизу, включающие в свой состав карбонильную и спиртовую группы. В зависимости от количества содержащихся атомов углерода выделяют ди-, три-, тетр-, пент-, гекс-, гепт- и др. -озы. Окончанием -оза завершается термин, обозначающий несложный углевод (рибоза, рамноза, глюкоза, лактоза и т. д.). Важнейшим из моносахаридов является глюкоза, основное предназначение которой высвобождение энергии при распаде. Это единственное соединение, способное служить источником энергии при дефиците кислорода, что имеет для клетки жизненно важное значение при постоянной угрозе вероятности гипоксии (например, пережатие сосуда при не совсем удачной позе или длительная ее неизменность и т. д.). Кроме того, глюкоза используется тканями для синтеза самых разных нужных углеводов, котоорые входят в состав гликолипидов и гликопротеинов, что позволяет обнаруживать их в структуре различных мембран, участвовать в обеспечении иммунного ответа, входить в состав макромолекул, обеспечивающих формирование хрящевой и других видов соединительной ткани, отвечать за группоспецифичность крови, помогать в работе рецепторов, являться веществами, выполняющими обезвреживающую функцию печени (УДФГК). Трудно переоценить роль пентоз, в первую очередь, рибоз и дезоксирибоз, входящих в состав ДНК и РНК. От их участия зависят нормальное выполнение репродуктивной функции и непрекращающийся синтез белковых молекул в клетке. Нуклеиновые кислоты, являясь биополимерами, состоят из мономеров, которые могут также сохраняться в первозданном виде и обеспечивать жизнедеятельность тканей. Например, АТФ — универсальный макроэрг, поэтому данное соединение и его аналоги служат источниками энергии для различных процессов (синтеза, транспорта, сокращения, передачи нервных импульсов и т. д.). Циклические мононуклеотиды (ц-АМФ, ц-ГМФ) – это вторичные посредники, работающие окончательными передатчиками информации от верхних отделов регуляторных систем к органоидам клетки. Есть еще один мононуклеотид, выполняющий специфическую функцию — кофермент дегидрогеназ (ФМН). Подобную роль играют и более сложные вещества — динуклеотиды (НАД+, НАДФ+, ФАД и их аналог HSKoA). Дисахариды регистрируется в продуктах питания (в молоке - лактоза, в свекле, меде — сахароза, грибах — трегалоза); попадая в ЖКТ человека, они гидролизуются до своих монопроизводных, в таком виде всасываются и используются. Лишь лактоза может синтезироваться в молочных железах женщин и быть в составе грудного молока жизненно важным компонентом в питании младенцев. Олигосахариды, включающие от 2 до 10 мономеров, обычно служат звеньями других сложных веществ неуглеводной природы, входя в состав гликопротеинов или гликолипидов. Полисахариды в зависимости от строения делятся на гомо- и гетероструктуры. Первые содержат одинаковые звенья: в крахмале и гликогене регистрируют только α-глюкозу, в клетчатке – ее β-аналог. В итоге крахмал легко разрушается в ЖКТ, а клетчатка на это не способна. Гликоген используется как энергоисточник или откладывается в клетках прозапас в виде гликогена. Особенно много его накапливается в печени (до 6% от ее массы) и, конечно, в мышцах (до 1%). Громадные мицеллы, формирующиеся из моносахаридов, их производных (амино-, ацетил-, сульфо-) являются гетерополисахаридами. Если их состав включает только вышеперечисленные компоненты, то называют глюкозамингликанами (ГАГ). Основные представители: гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат, дерматансульфат, кератансульфат — фундамент различных видов соединительной ткани, а гепарин, синтезируемый тучными клетками печени — естественный антикоагулянт. Первые, имея сетчатую структуру, выполняют функцию молекулярных фильтров, а поскольку включают многочисленные полярные группировки (НО-, Н2N- и т. д.), способные образовывать водородные связи с молекулами воды, могут служить в качестве ее депо и различных катионов. ГАГи образуют также защитную оболочку эпителия многих полых органов, в первую очередь, кишечника, которую называют гликокаликсом. К гетерополисахаридам принадлежат протеогликаны и липогликаны, которые выполняют чаще пластическую функцию, а первые еще могут быть рецепторами, антителами, регуляторами, ферментами. Функции углеводов в организме многообразны. Подавляющее большинство их представителей способно синтезироваться из своих простейших предшественников, поступающих с пищей в свободном виде (что реже) или в составе более сложных структур (ди-, полисахаридов). Естественно, чтобы получить необходимое, органы ЖКТ секретируют соки, содержащие гидролазы, разрушающие их (Раздел II. Глава 2). Клетчаткой богаты продукты растительного происхождения, и человеческими гликозидазами она не гидролизуется. Но сохранившиеся ее волокна не являются балластными соединениями. Касаясь стенок кишечника при продвижении, они раздражают последние, что стимулирует перистальтику, а также препятствуют всасыванию различных токсичных веществ, избытка глюкозы, ХС (обеспечивая профилактику сахарного диабета, атеросклероза). Правда, из обогащенной клетчаткой пищи по тем же причинам будут плохо усваиваться и многие жизненно важные соединения: витамины, растительные гормоны, незаменимые аминокислоты. Этот полисахарид опосредованно активирует выработку пищеварительных соков и жёлчи. В толстом кишечнике на целлюлозу действуют ферменты микробиотиков, и в результате образуются витамины (К, группы В). Процессы расщепления гетерополисахаридов до настоящего времени изучены недостаточно, но по-видимому, стенкой кишечника секретируются гликозидазы, способные гидролизовать связи, имеющиеся в этих полимерах. Все высвобождающиеся из сложных углеводов пищи моносахариды всасываются ворсинками энтероцитов путем облегченной диффузии. Глюкоза и галактоза особенно важны для жизнедеятельности организма, поэтому их поступление в клетки продолжается за счет активного транспорта с помощью Na+, K+-зависимой АТФазы и транслоказ. Из энтероцитов основная масса (более 90%) простых глицидов через воротную вену (небольшая часть через лимфатические сосуды) доставляется в печень, которая служит для них диспетчером. В зависимости от количества имеющихся гранул гликогена от уровня гликемии, оказавшаяся в гепатоцитах глюкоза будет двигаться в следующих направлениях: в общий кровоток; использоваться гепатоцитами для собственных нужд; идти на синтез гликогена. Последний процесс ограничен из-за большой молекулярной массы накапливающегося продукта. Поэтому избыточное количество глюкозы будет преобразовываться в ТАГ, обладающие низкой удельной плотностью. Судьба глюкозы в клетке Доставленный к клетке током крови моносахарид легко диффундирует в цитозоль. А для его проникновения в липо-, мио-, гепатоциты требуются специальные белки-переносчики – ГЛЮТ-4, которые активируются инсулином. По этой причине гипоинсулинизм вызывает в мышечной ткани энергетический голод, а в инсулиннезависимых органах интоксикацию глюкозой. Моносахарид в физиологических количествах по мере поступления в цитозоль активируется с помощью гексокиназы с образованием глюкозо-6-фосфата. Его дальнейшая судьба в большинстве клеток однотипна (Рис. 3.9). Большая часть подвергается распаду, который протекает по двум направлениям. Основной путь — гликолиз — служит источником энергии, этот процесс не зависит от наличия кислорода, но и количество образовавшихся в нем молекул АТФ при гипоксии – невелико. Причем конечным продуктом распада глюкозы является лактат, способный накапливаться, что проявляется болями в мышцах.  Рис. 3.9. Судьба глюкозы в клетке При нормальном парциальном давлении О2 в митохондриях активно происходит окисление НАДН (метаболита одной из реакций гликолиза), поэтому он не используется в восстановлении ПВК в лактат. Судьба пирувата в этом случае практически однозначна – поступление в митохондрии, где эта кислота подвергается окислительному декарбоксилированию. Продукты процесса: углекислота, ацетил-КоА и НАДН (о путях их использования см. раздел III, главу 1). Для запуска основного биоэнергетического процесса – ЦТК необходим ОА, который образуется с помощью пируваткиназы из того же субстрата – ПВК. Продукт конденсации ОА и ацетил-КоА – цитрат обычно продолжает цепь реакций ЦТК, создавая при этом восстановительные эквиваленты (НАДН, ФАДН2), индуцирующие биологическое окисление и сопряженное с ним окислительное фосфорилирование. В результате полного окисления 1 молекулы глюкозы таким способом может образоваться 38 молекул АТФ. Избыточное их количество будет ингибировать ферменты ЦТК, что спровоцирует накапление цитрата. Выйдя из митохондрий, это соединение под действием АТФ–цитратлиазы распадается на свои исходные компоненты, один из которых – ацетилКоА в цитозоле может идти или на синтез ВЖК (включающийся позднее в нейтральные жиры), или ХС (в основном в клетках печени), или же участвовать в реакциях ацетилирования углеводов. Однако не всегда распад глюкозо-6-фосфата сопровождается выделением энергии. В другом варианте своего разрушения – пентозофосфатном пути (протекающем в печени, коре надпочечников, эмбриональной и жировой тканях) происходит разрыв углерод-углеродных связей с высвобождением СО2, а атомы водорода при этом садятся на НАД+Ф - участник восстановительных реакций (в синтезе ВЖК, ХС, гормонов стероидной природы, катехоламинов, в преобразовании рибозы в дезоксирибозу, в работе АРЗ, в микросомальных преобразованиях). Что касается использования глюкозы в различных процессах полимеризации, общим для большинства клеток будет синтез гликогена. Варианты модификации данного моносахарида - его амино-, ацетилированные производные с последующим усложнением в макромолекулы во многом определяются функциями клетки. Колебания величин глюкозы в крови Исходя из вышеизложенного, следует сделать вывод о постоянной необходимости поступления глюкозы из крови в клетку. Нормальным ее содержанием в этой биологической жидкости принято считать 3,3 – 5,5 до 6,1 ммоль/л в зависимости от способа определения. Если ткани непрерывно потребляют глюкозу, то за счет чего поддерживается ее гомеостаз? После приема пищи в крови регистрируется гипергликемия (алиментарная) с постепенным ее снижением, из-за выхождения вещества из клетки. В промежутках между приемами еды нормогликемию обеспечивает работа печени. При необходимости в гепатоцитах начинает распадаться накопленный в них гликоген. Ключевым ферментом гликогенолиза является фосфорилаза, активность которой стимулируется фосфорилированием, спровоцированным цАМФ. Последний образуется под влиянием аденилатциклазной системы, включающейся в работу под действием адреналина или глюкагона. В результате деятельности фосфорилазы образуется фосфорный эфир глюкозы, имеющий отрицательный заряд, что мешает ему приблизиться к цитолемме, также обладающей похожим зарядом, и выйти из клетки. Мало того, запасы гликогена в гепатоцитах ограничены, следовательно, при голодании или длительной физической нагрузке он не может покрыть полностью потребности в глюкозе. При этих обстоятельствах на первый план выходит процесс, характерный в основном для печени, меньшей степени для почек – глюконеогенез (ГНГ), способный использовать различные органические вещества для синтеза глюкозы. Чтобы молекула могла участвовать в реакциях синтеза, ей необходимо включать не менее трех атомов углерода; её средний атом должен быть связан с какой-либо функциональной группой (–NH2, –OH, =C=). Подобным требованиям удовлетворяют глицерин, ПВК, лактат, оксалоацетат, некоторые (гликогенные) аминокислоты (аланин, серин, аспартат, глутамат и т.д.). ГНГ выгодно отличается от гликогенолиза тем, что количество его субстратов велико и он может довольно длительное время поддерживать гомеостаз глюкозы крови. Этот процесс необходим еще и для того, чтобы при гипоксии предотвратить накопление лактата, опасного последующим развитием лактацидоза. Объяснимо и возникновение следующего явления: ответная реакция организма на любую стрессовую ситуацию включает усиленную секрецию двух гормонов: адреналина и кортизола, что вызывает другой вариант количественных сдвигов глюкозы крови, так называемую эмоциональную гипергликемию. Противоположное состояние – гипогликемия (снижение уровня глюкозы крови меньше 3,3 ммоль/л) может быть вызвано либо недостаточным ее поступлением с пищей, либо тяжелой физической нагрузкой. Регистрируется у женщин в период лактации, развивается вслед за алиментарной гипергликемией благодаря компенсаторно возникшему гиперинсулинизму. Таким образом, в физиологических условиях постоянный уровень глюкозы поддерживается с помощью динамического равновесия между процессами синтеза и распада гликогена в печени. Оно создается за счет регуляции деятельности ключевых ферментов гликогенсинтетазы и фосфорилазы, функционирующих при фосфорилировании и дефосфорилировании. Причем если этой реакции подвергается фосфорилаза, то гликогенолиз усиливается. Фосфорилирование же гликогенсинтетазы тормозит генез данного полисахарида. Метаболизм гетерополисахаридов Цепи других углеводсодержащих биополимеров синтезируются с помощью специфических гликозилтрансфераз, которые катализируют последовательный перенос моносахаридных остатков от доноров (различных гликозилнуклеотидов – УДФ, ГДФ–моносахаридов) к субстратам–акцепторам, роль которых могут выполнять углевод – затравка, или полипептид, или липид. Причем образующиеся нитевидные макромолекулы часто формируют ветвистые и крайне разнообразные структуры. Они ответственны за процессы морфогенеза, особенно в эмбриональный и постнатальный периоды, а также за явления специфической адгезии и контактного торможения клеток. Олигосахаридные компоненты, включающиеся в белки (гликопротеины) в момент посттрансляционной модификации, служат маркерами гормонов, ферментов, транспортных глицидсодержащих протеинов, благодаря чему эти вещества узнаются специфическими рецепторами плазматических и органоидных мембран. Катаболизм данных макромолекул происходит преимущественно путем гидролиза с помощью гликозидаз, которые отщепляют концевые моносахаридные остатки (экзогликозидазы) или олигосахаридные фрагменты (эндогликозидазы) от глюкоконъюгата. Эти ферменты чрезвычайно специфичны к виду моносахарида, его конфигурации, типу связи. Кислые гликозидазы локализованы в лизосомах, нейтральные – в цитозоле; своей деятельностью влияют на взаимодействие клеток и вирусов, на специфический рост трасформированных клеток и т.д. Регуляция углеводного обмена Метаболизм углеводов регулируется ЦНС, эндокринной системой, функционированием печени, о его состоянии судят по уровню глюкозы в крови. Механизмы сложны: воздействие на экспрессию или репрессию генов энзимов или изменение активности последних. Нервная регуляция углеводного обмена (чаще при стрессе) отличается быстрым и краткосрочным эффектом, причем иннервационный путь стимулирует работу гипоталамо-гипофизарного аппарата, возбуждая деятельность эндокринных желез. Общий неспецифический синдром адаптации (ответ на стресс) включает секрецию адреналина и кортизола. Первый через аденилатциклазу увеличивают синтез ц-АМФ, активирующий каскад реакций фосфоролиза гликогена в печени и мышцах; кроме того адреналин способен ускорять ГНГ. Являясь нейромедиаторами, катехоламины возбуждают нейроны, увеличивают потребление О2, повышают мышечный тонус, усиливают сердечную деятельность, т.е. готовят организм к активным действиям. Параллельно с этими явлениями возникает гиперкортицизм, усиливающий протеолиз, обеспечивающий интенсификацию ГНГ за счет роста величин его субстратов – освободившихся аминокислот. Кроме того, эти гормоны являются индукторами ферментов глюконеогенеза и глюкозо-6-фосфатазы, которая гидролизуя эфир глюкозы, способствует ее выходу из клетки в кровь. Развивающаяся под влиянием ГКС и КА гипергликемия обеспечивает ткани необходимой для ответной реакции на стресс энергией. В процессе эволюции животного мира она использовалась для выполнения усиленной мышечной нагрузки (бегство от хищника или наоборот – требовалось догнать жертву). Человеку подобные механизмы не всегда необходимы (волнение, боль и т.д.), следовательно, возникший избыток глюкозы, попадая в клетки, может оказать токсический эффект. Поэтому универсальным способом, разрешающим сложившуюся ситуацию, будет усиленная физическая работа. Но гипергликемию вызывает и усиленная секреция тироидных гормонов, ускоряющих гликогенолиз в печени. Их синергистом является глюкагон; отличаются они только механизмами, вызывающими фосфоролиз гликогена: первые, обладая внутриклеточной рецепцией, индуцируют синтез фосфорилазы, а второй – действуя через аденилатциклазную систему, ее активирует. Основным гормоном, поддерживающим динамическое равновесие глюкозы (эугликемию), служит инсулин. Он возбуждает генез ферментов гликолиза, синтеза гликогена, ПФП, одновременно подавляет ГНГ и гликогенолиз. Особенно следует отметить способность гормона повышать проницаемость мембран липо-, мио-, гепатоцитов для глюкозы крови. Таким образом, физиологическое состояние углеводного обмена обеспечивается налаженной сочетанной системой нейрогуморальной регуляции вкупе с работой печени. Методы изучения величин гликемии В клинике исследование с диагностической целью начинают с определения натощак уровня глюкозы крови плюс наличия её и кетоновых тел в моче. При необходимости проводят пробу с сахарной нагрузкой (дают выпить 100 г глюкозы, растворенной в кипяченой воде). Повторные заборы образцов крови проводят с интервалом 30 мин в течение 3-х часов; на основании полученных данных строят кривые, откладывая на оси ординат концентрации моносахарида, а по оси абсцисс – время. Для гликемической кривой у здоровых субъектов характерны следующие признаки. Уже через 15 мин после нагрузки регистрируется рост содержания глюкозы, достигающий максимума к концу 1-го часа (между 30-60 мин), причем цифры превышают исходные не более чем на 50-75%. Затем показатель падает, и к концу 2-го часа возвращается к цифрам, наблюдавшимся натощак или меньше (физиологическая гипогликемия). У лиц с ослабленной в функциональном отношении pancreas уровни глюкозы натощак не превышают 6,1 ммоль/л. Рост может идти медленнее, пика достигает после 1,0–1,5 часов (увеличиваясь в 1,8-2,0 раза). Спад содержания наблюдается к концу 3-го часа (время может растянуться до 4-х часов), не всегда приближенный к исходному уровню. Для трактовки гликемических кривых используют расчеты различных коэффициентов: а) гликемический коэффициент Бодуэна: КБ = В/А, где А – уровень глюкозы в максимуме подъема; В – исходные величины (натощак). В норме его цифры составляют 1,3 –1,5. б) постгликемический коэффициент Рафальского: КР= С/А, где С – концентрация глюкозы через 2 часа после нагрузки; А – исходные величины (натощак). Его нормальные величины 0,9–1,04. В клинике используют модификацию пробы с нагрузкой: кровь берут дважды: натощак и спустя 120 мин после нагрузки. Согласно критериям ВОЗ, исходный уровень глюкозы не должны быть выше 5,55 ммоль/л, спустя 2 часа – не больше 6,66 ммоль/л. Если же натощак цифры превышали 7,22 ммоль/л, а после проведения теста толерантности к глюкозе они остались выше 7,77 ммоль/л, то это веский аргумент в пользу предиабетического состояния у обследуемого. |